首页 > 分享 > 三阴性乳腺癌免疫治疗最新进展，一文汇总！

三阴性乳腺癌免疫治疗最新进展，一文汇总！

花匠小妙招
2024-11-07 12:11

三阴性乳腺癌（TNBC）恶性程度高、预后差、总体治疗手段有限。近年来免疫治疗的巨大成功对三阴性乳腺癌的治疗具有重大意义。

TNBC 的潜在免疫治疗优势

TNBC 相较于其他亚型乳腺癌，具有独特的分子特点，更适合免疫治疗：

● PD-L1 高表达：TNBC 的 PD-L1 表达水平更高，在早期 TNBC 中为 19%；

● 肿瘤突变负荷高：TNBC 往往存在更多基因突变，如 BRCA 突变、EGFR、VEGF 等，均高于其他乳腺癌亚型；

● 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）多：T 细胞浸润与患者更好的预后相关，而 TNBC 与其他亚型乳腺癌相比 TILs 水平增高。

免疫单药治疗

TNBC 虽然具有较高的肿瘤突变负荷及 PD-L1 表达、较多的 TILs，但无论是早期还是晚期 TNBC，免疫抑制剂单药治疗有效率均较低，客观缓解率（ORR）从未筛选人群的 5% 到一线 PD-L1 阳性人群的 23% 不等，暂不推荐免疫抑制剂单药使用。

●Ⅰ期 JAVELIN 研究显示 PD-L1 抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）在 168 例乳腺癌患者中的总体 ORR 为 4.8%；在 58 例 TNBC 患者中，PD-L1≥10% 及＜10% 两组患者的 ORR 分别为 44.4% 和 2.6%；

●Ib 期 KEYNOTE-012 研究显示 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药在 32 例 PD-L1 阳性患者中的 ORR 为 18.5%；

●Ⅱ 期 KEYNOTE-086 研究显示帕博利珠单抗治疗 PD-L1 阳性的晚期 TNBC 一线治疗有效率为 21.4%，三线及以上治疗的有效率仅为 5.3%；

●Ⅲ 期 KEYNOTE-119 研究纳入既往接受 1～2 种系统性治疗的晚期 TNBC，初步分析显示帕博利珠单抗单药治疗在 ORR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上均无显著改善。

近年来三阴性乳腺癌在免疫治疗方面取得了显著的进步，但单一药物疗效有限，亟需联合多种作用机制的药物来提高疗效，包括免疫联合化疗、双免疫联合、免疫联合靶向治疗等。

免疫联合化疗

TNBC 新辅助治疗

帕博利珠单抗联合化疗

KEYNOTE-522 是首个探索 TP（紫杉醇+卡铂序贯多柔比星+表柔比星+环磷酰胺）联合帕博利珠单抗序贯帕博利珠单抗在三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗中疗效的Ⅲ期临床研究。

结果显示，TP+帕博利珠单抗新辅助治疗可显著提高病理缓解率（pCR）（64.8% vs 51.2%；P＜0.001）；同时在帕博利珠单抗新辅助治疗后的辅助治疗阶段，继续使用帕博利珠单抗能够显著增加无事件生存（EFS）获益（36 个月 EFS 率：84.5% vs 76.8%；P＜0.001）。

基于 KEYNOTE-522 研究，帕博利珠单抗获中国药品监督管理局（NMPA）批准适应症，并在 2023 CSCO 乳腺癌指南中新增「TP+帕博利珠单抗」为 Ⅱ 级推荐（2A）方案。

同时，对于 TNBC 新辅助治疗后的辅助治疗，2023 CSCO 乳腺癌指南也继续强调了 PD-1 抑制剂的使用，无论新辅助治疗是否达到 pCR，均推荐继续使用至满 1 年由 Ⅲ 级推荐调整为 Ⅱ 级推荐，证据级别由 2B 调整为 1A。

阿替利珠单抗联合化疗

IMpassion031 是一项 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗联合化疗在早期 TNBC 新辅助治疗中的疗效的Ⅲ期临床研究。在 2023 年 ESMO BC 大会上公布了其最终分析结果公布：从 DFS、OS 曲线上看分开明显，有一定获益，但由于患者数量较少、无法进行统计学分析。

晚期 TNBC 一线治疗

晚期 TNBC 仍以紫杉类、蒽环类药物化疗药物为基础，PD1 抑制剂联合白蛋白紫杉醇作为 Ⅱ 级推荐（2A）。

阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇

IMpassion130 是首个探索阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇对比安慰剂+白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除局部晚期或转移性 TNBC 疗效的 Ⅲ 期临床研究。

结果显示，在 PFS 方面，阿替利珠单抗与安慰剂组在 ITT 人群的中位 PFS 分别为 7.2 个月、5.5 个月（P = 0.0025），尤其在 PD-L1 阳性患者中，两组中位 PFS 分别为 7.5 个月和 5.0 个月（P<0.0001）；在 OS 方面，两组的中位 OS 分别为 21.0 个月、18.7 个月，在 PD-L1 阳性人群的中位 OS 分别为 25.4 个月、17.9 个月。且安全性可控。

基于该研究结果，2019 年 3 月，FDA 批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于 PD-L1 阳性的不可手术的局部晚期/转移性 TNBC 的一线治疗。然而随后的确证性研究 IMpassion131 并没有重复上述结论，无论在 ITT 人群还是 PD-L1 阳性人群中，PFS 和 OS 均未得到改善。随后 FDA 撤销了阿替利珠单抗晚期 TNBC 的适应症。

帕博利珠单抗联合化疗

KEYNOTE-355 研究评估了帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇或紫杉醇或吉西他滨）对比化疗单药一线治疗 PD-L1 阳性 (CPS≥10) 的转移性 TNBC 的疗效。

结果显示，相比化疗单药，帕博利珠单抗联合化疗显著延长 PD-L1 CPS≥10 患者 OS（23.0 vs 16.1 个月）。同时帕博利珠单抗联合化疗组的 ORR 达 52.7%，中位缓解持续时间为 12.8 个月, 而化疗单药组 ORR 为 40.8%，中位缓解持续时间为 7.3 个月。

基于该研究结果，FDA 批准帕博利珠单抗联合化疗作为 PD-L1 阳性 (CPS≥10) 晚期 TNBC 的一线治疗。此外，相较于上述 IMpassion130 研究只纳入了白蛋白紫杉醇一种化疗方案，KEYNOTE-355 研究涵盖更多化疗方案（白蛋白紫杉醇、紫杉醇或吉西他滨/卡铂），为晚期 TNBC 提供更多治疗选择。

特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇

特瑞普利单抗是由我国君实生物自主研发的抗 PD-1 单抗。由江泽飞教授牵头的 TORCHLIGHT 研究评估了特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇用于首诊 IV 期或复发转移性 TNBC 治疗的 III 期临床研究。

期中分析结果显示，与白蛋白紫杉醇相比，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇可显著延长 PD-L1 阳性人群的 PFS，且未发现新的安全性信号。详细研究数据将在美国临床肿瘤学会（ASCO）2023 年年会上以口头报告的形式呈现。TORCHLIGHT 研究的成功实现了中国晚期 TNBC 患者免疫治疗方面的突破性进展，为我国晚期 TNBC 患者提供新的治疗选择。

「双免」方案

TNBC 新辅助治疗

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗

Ⅱ 期 BELLINI 研究纳入 31 例 Ⅰ-Ⅲ 期 TNBC 患者，分别接受 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）或纳武利尤单抗+低剂量 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）（1 mg/kg）新辅助治疗。

2022 年 ESMO 大会报告的初期结果显示，治疗 4 周后，7/31（23%）患者出现明显的部分缓解（PR），其中接受纳武利尤单抗治疗的患者中有 3/16 例（19%）达到 PR，接受纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗治疗的患者有 4/15 例（27%）达到 PR。在免疫治疗后进行手术的 3 例患者中，1 例达到 pCR，1 例接近 pCR。安全性方面整体可控，只有 6% 的患者出现 3～4 级不良事件。

此外，部分研究显示高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与早期 TNBC 的良好预后相关。在上述 PR 的 7 例患者中，有 3 例患者 TILs 高表达，4 例 TILs 中表达，而 TILs 低表达患者中没有患者达到 PR，这提示 TILs 有助于预测新辅助免疫治疗的疗效，为 TNBC 未来精准免疫治疗指引方向。

免疫联合靶向治疗

虽然 TNBC 缺乏明确的靶点，但越来越多的靶点及相应靶向药物逐渐面世，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路抑制剂、雄激素受体抑制剂、滋养层细胞膜抗原 2（TROP2）、丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂、热休克蛋白 90(HSP90) 抑制剂和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、肿瘤疫苗、溶瘤病毒和过继免疫疗法（TIL、CAR-T）等，探索免疫联合靶向治疗将是未来研究的重点方向。

免疫联合 PARP 抑制剂

TOPACIO 是首个探索帕博利珠单抗联合 PARP 抑制剂（尼拉帕利）治疗晚期 TNBC 的 Ⅱ 期临床研究，纳入 55 例 TNBC 患者。结果显示，帕博利珠单抗联合尼拉帕利治疗的 ITT 人群中 ORR 为 21%；在 15 例 BRCA 基因突变的患者中 ORR 高达 47%，中位 PFS 为 8.3 个月。

MEDIOLA 是一项探索 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）联合 PARP 抑制剂（奥拉帕利）治疗多瘤种的多中心、开放标签、Ⅰ/Ⅱ 期临床研究。在 BRCA 突变的晚期 TNBC 患者中德瓦鲁单抗联合奥拉帕利的 ORR 为 63%，中位 PFS 为 9.2 月，中位 OS 为 21.5 个月。

免疫联合 HER2-ADC 药物

首个探索 ADC 联合免疫治疗的 Ⅱ 期 KATE2 研究显示，靶向 HER2 的 ADC 药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）联合阿替利珠单抗组和对照组的中位 PFS 无显著差异（8.2 个月 vs 6.8 个月，p = 0.33）；但是在 PD-L1 阳性亚组中，两组中位 PFS 分别为 8.5 个月和 4.1 个月，虽无显著统计学意义（p = 0.099），但 T-DM1 联合阿替利珠单抗组可降低 60% 的死亡风险，值得进一步研究。因此 T-DM1 联合阿替利珠单抗的 Ⅲ 期 KATE3 研究正在开展中。

免疫联合 TROP2-ADC 药物

2022 年 ESMO 大会上报道的Ⅰb/Ⅱ 期 BEGONIA 多「篮子」研究显示，度伐利尤单抗联合新型 TROP2-ADC 药物 Dato-DXd 一线治疗晚期 TNBC 得到了良好的缓解率和安全性。在 27 名可评估反应的患者中 ORR 可达 74%，20 例达到 PR/CR，其中 CR 2 例（7%），PR 18 例（67%）。

免疫联合 MEK 抑制剂

Ⅱ 期 COLET 研究探索了阿替利珠单抗联合 MEK 抑制剂考比替尼和紫杉烷的三药方案在 63 例初治局部晚期或转移性 TNBC 患者中一线治疗的疗效和安全性。结果显示，阿替利珠单抗联合考比替尼和紫杉醇组的 ORR 为 34.4%；阿替利珠单抗联合考比替尼和白蛋白紫杉醇组的 ORR 为 29.0%；两组中位 PFS 分别为 3.8、7.0 个月。

免疫联合 AKT 抑制剂

2019 年一项 Ib 期研究显示，阿替利珠单抗联合 AKT 抑制剂 Ipatasertib 和紫杉类药物在 26 例转移性 TNBC 一线治疗中的 ORR 率高达 73%，且疾病缓解不受 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变状态和 PD-L1 表达的影响。目前Ⅲ期研究 IPATunity170 正在进行中，旨在探索阿替利珠单抗联合 Ipatasertib 和紫杉类药物晚期 TNBC 一线治疗中的疗效。

同样的，上述 BEGONIA 多「篮子」研究还包括 3 个免疫联合治疗的队列，分别为度伐利尤单抗+ AKT 抑制剂（Capivasertib）+紫杉醇、度伐利尤单抗+ CD73 单抗（Oleclumab）+紫杉醇、度伐利尤单抗+ T-DXd，该研究正在进行中，目前只公布了度伐利尤单抗+ Dato-DXd 队列的结果。

小结

随着免疫治疗及免疫联合治疗的不断深入探索，TNBC 的治疗选择越来越丰富，疗效也在不断提高，特别是国产免疫治疗的研发成功，将为我国晚期 TNBC 患者提供新的治疗选择，未来乳腺癌将一步步走向治愈之路。

作者：黄玉庭；排版：林舒雅

题图：站酷海洛 PLUS

投稿：jingshengjie@dxy.cn

参考文献：

Keenan T E , Tolaney S M . Role of Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN, 2020, 18(4):479-489.

Schmid P., Adams S., Rugo H.S., et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-NegativeBreast Cancer.

Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):556-567.

Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10257):1090-1100.

Emens LA, Adams S, Barrios CH, et al. First-line atezolizumab plus nab-paclitaxel for unresectable, locally advanced, or metastatic triple-negative breast cancer: IMpassion130 final overall survival analysis. Ann Oncol. 2021 Aug;32(8):983-993.

Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(3):217-226.