肿瘤微环境背景下调节免疫细胞代谢的抗癌靶分子

肿瘤免疫疗法开启了癌症的范式治疗而备受关注。但是由于肿瘤细胞所处的独特微环境（Tumor Microenvironment, TME ）会带来肿瘤细胞的代谢重编程进而限制抗肿瘤免疫力导致肿瘤的免疫逃逸。既往的研究表明影响免疫细胞功能的TME特征为：低pH，缺氧，氧化应激和代谢改变（营养竞争）。其中TME导致代谢改变主要为依赖氧化磷酸化和脂肪酸氧化来满足能量需求。此外，TME加速了效应T细胞的耗竭，导致T细胞免疫检查点的表达上调，促进了介导免疫抑制的免疫细胞如Treg、M2样巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞MDSCs的分化和积累，同时TME还产生被认为具有抑制性或耐受性表型的独特的髓样细胞亚群，称为肿瘤相关树突状细胞（TADCs）和肿瘤相关中性粒细胞（TAN）。改变细胞代谢的策略为癌症治疗提供了新思路，具体地说，确定抑制或改变癌症新陈代谢以改善TME养分供应的靶分子，或调节免疫新陈代谢以增强炎症的靶分子，将有助于最大限度地提高癌症治疗的疗效。但值得注意的是不同的免疫细胞可能需要的营养需求还有代谢途径都存在差异，这在一定程度上为寻找肿瘤微环境中免疫代谢的策略和分子靶点的研究带来了挑战。

图1 肿瘤微环境（TME）与相关免疫细胞代谢谱

免疫检查点阻断已成为一种前景看好的免疫靶向策略，已被临床批准用于各种癌症类型。检查点受体的高表达通常是由于TME中的低糖、低酸度或低乳酸引起的，这些受体的结合导致了一种免疫抑制表型，其特征是糖酵解减少和脂肪酸氧化(FAO)增加。靶向这些检查点受体的抗体已经成功地恢复了糖酵解，糖酵解代谢重编程反过来调节T细胞的激活和功能支持免疫细胞的抗肿瘤效应。TME中乳酸的积累导致M2巨噬细胞极化、MDSC浸润、Treg存活和抑制效应T细胞功能来促进免疫抑制免疫细胞表达。通过抑制乳酸合成酶LDH、抑制乳酸转运蛋白MCT1/4或中和乳酸诱导的酸度来降低乳酸积累的策略已被证明在提高抗肿瘤免疫细胞方面是有效的。利用酸性pH选择性抗体对抗检查点受体Vista提供了一个有趣的策略，利用TME来提高治疗特异性。

图2 葡萄糖代谢途径中的潜在治疗靶标

通过阻断谷氨酰胺酶(GLS)来抑制谷氨酰胺分解已被证明能促进促炎巨噬细胞表型。然而，特定的T细胞亚群可以是GLS依赖的，也可以是独立的，因此GLS靶点在T细胞群体中可以有不同的作用。通过诱导型一氧化氮合酶促进精氨酸代谢的疗法在癌症治疗中具有有益的效果。巨噬细胞利用iNOS而不是ARG，表现为M1表型，其NO分泌促进T细胞外渗和归巢抗肿瘤。适应性免疫细胞亚群，包括树突状细胞、致耐受树突状细胞和多向分化干细胞，增加了吲哚胺2，3-双加氧酶IDO的表达，IDO是负责将色氨酸代谢成犬尿氨酸的酶。靶向IDO活性可能会抑制肿瘤内的这些获得性免疫亚群。进一步减少犬尿氨酸在TME中的蓄积可以改善其对T细胞的免疫抑制作用。

图3 改变TME内氨基酸代谢潜在治疗策略

增加肿瘤微环境中的脂肪酸可导致免疫细胞内脂滴的积累或促进FAO的发生。TME中的脂肪酸代谢增加肿瘤微环境中的脂肪酸可导致免疫细胞内脂滴的积累或促进粮农组织的发展。免疫抑制表型通常依赖FAO提供能量。抑制CD36、脂滴积累或通过FASN合成FA的靶点已被发现可以改善FAO依赖的免疫抑制代谢。TME背景下的脂肪酸代谢特征如下：

图4 TME背景下的脂肪酸代谢特征

由于肿瘤细胞的快速增殖和有限的血管，肿瘤内会出现缺氧区域，从而改变免疫代谢，使其表型受到抑制。低氧条件促进调节T细胞增殖并减少效应T细胞分泌因子的产生。缺氧使巨噬细胞向M2样表型转变，促进MDSC抑制功能，降低树突状细胞的刺激效应。然而，靶向低氧感受通路(HIF)不是免疫细胞特异性的，可能导致抗肿瘤治疗的不同效果。

图5 TME的缺氧环境对免疫细胞的影响

总之，近年来，肿瘤代谢、免疫代谢和免疫治疗领域的研究日益密切，使人们对这些途径有了更深入的了解，并提出了提高癌症治疗水平的联合方法。

参考文献：Bader, J.E., K. Voss, and J.C. Rathmell, Targeting Metabolism to Improve the Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy. Mol Cell, 2020. 78(6): p. 1019-1033.