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Nature子刊：诱导白血病细胞分化新型化合物

花匠小妙招
2024-11-09 09:43

生物通报道近日来自上海交通大学医学院的研究人员成功从腺花香茶菜（Rabdosia adenantha）中提取出二萜类化合物腺花素（Adenanthin），并证实其可通过直接靶向过氧化还原酶（peroxiredoxin） I/II，诱导白血病细胞分化，由此揭示出了白血病细胞分化的新机理。相关研究论文发表在4月8日的《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。

领导这一研究的是上海交通大学医学院院长陈国强教授。其多年来一直致力于白血病细胞分化和凋亡的分子机制及治疗学基础研究，所从事的三氧化二坤治疗急性早幼粒性白血病（APL）的基础和临床研究工作获得国际同行的高度重视。先后在国际重要学术期刊如JNCI、BLOOD，JBC， ONCOGENE，LEUKEMIA，CANCERRES等发表90多篇论著。并曾获得国家自然科学二等奖、上海市科技进步一等奖、杜邦科技创新奖、中国青年科技奖、上海医学科技一等奖等奖项。博士研究生刘传绪和阴倩倩为该文章的第一作者。

Prx家族成员属于一类具有过氧化氢酶活性的抗氧化酶。人体Prx至少存在6个成员，分别称为Prx I-VI。根据Prx家族成员的半胱氨酸残基的结构特点，目前将他们分为2-Cys（包括Prx I-IV), 非典型2-Cys (Prx V)和1-Cys Prx (Prx VI)等亚类。越来越多的研究显示，这些Prx成员的表达水平与许多人体重要疾病如肿瘤、心血管病、糖尿病和神经退行性疾病等密切相关。相应地，Prx，尤其是2-Cys Prx蛋白作为治疗相关疾病的药物靶标的意义日益明确。然而目前，同种特异性抑制剂还有待开发。

在这篇文章中，研究人员自腺花香茶菜的叶子中提取出二萜类化合物腺花素，并证实其能够诱导白血病细胞发生形态和功能学上的分化。这种分化诱导效应不仅发生在对维甲酸（ATRA）敏感的白血病细胞，同时也在对ATRA耐药的白血病细胞呈现明显效果。进一步地，他们利用转基因小鼠产生的对ATRA敏感和耐药的两种白血病小鼠开展体内研究，发现腺花素都能够有效诱导这些小鼠的体内白血病细胞发生分化，并显著延长小鼠的生存时间。

随后研究人员对腺花素进行了分子改造，并在明确其活性基团后，合成生物素标记的腺花素分子。随后，研究者在蛋白质组学和生物信息学技术平台的支持下，以生物素标记的腺花素为“诱饵”，利用蛋白质组学和生物信息学技术，在白血病细胞中“垂钓”腺花素可能结合的蛋白质，结果发现腺花素直接靶向的是过氧化还原酶Prx I和 Prx II保守的半胱氨酸残基，抑制了它们的过氧化物酶活性，导致细胞内过氧化氢（H2O2）水平增高。进一步研究显示，增加的H2O2活化了胞外信号调节蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinases, ERK1/2)，进而上调造血细胞分化相关的转录因子C/EBP 的表达水平，诱导细胞分化。

新研究发现了可用于开发Prx I– 和 Prx II靶向治疗药物的第一个先导天然化合物——腺花素，为我们提供了一条诱导APL细胞分化的有潜力的途径。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Adenanthin targets peroxiredoxin I and II to induce differentiation of leukemic cells

Peroxiredoxins (Prxs) are potential therapeutic targets for major diseases such as cancers. However, isotype-specific inhibitors remain to be developed. We report that adenanthin, a diterpenoid isolated from the leaves of Rabdosia adenantha, induces differentiation of acute promyelocytic leukemia (APL) cells. We show that adenanthin directly targets the conserved resolving cysteines of Prx I and Prx II and inhibits their peroxidase activities. Consequently, cellular H2O2 is elevated, leading to the activation of extracellular signal–regulated kinases and increased transcription of CCAAT/enhancer-binding protein β, which contributes to adenanthin-induced differentiation. Adenanthin induces APL-like cell differentiation, represses tumor growth in vivo and prolongs the survival of mouse APL models that are sensitive and resistant to retinoic acid. Thus, adenanthin can serve as what is to our knowledge the first lead natural compound for the development of Prx I– and Prx II–targeted therapeutic agents, which may represent a promising approach to inducing differentiation of APL cells.

作者简介：

陈国强

博士，现任上海交通大学医学院院长，兼医学科学研究院院长和研究生院院长，细胞分化与凋亡教育部重点实验室主任，病理生理学教研室主任，中国病理生理学会常务理事、上海生物化学和分子生物学学会副理事长、上海生理学会副理事长，《生理学报》、《癌症》、《国际病理与临床科学杂志》副主编、《OpenHematology J》、《Acta PharmacologySina》、《中华医学杂志》、《科学通报》、《中国科学-生命科学辑》、《中国肿瘤生物治疗杂志》、《中华肿瘤防治杂志》等编委。****特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者、国家重点基础研究（973）计划首席科学家、“百千万人才工程”国家级人选。1996年7月在上海第二医科大学(现上海交通大学医学院)获医学博士学位，并分别于1997年和1999-2001年在法国巴黎Saint-Louis医院和美国Mount-Saint医学院从事合作研究。

多年来，一直致力于白血病细胞分化和凋亡的分子机制和治疗学基础研究，他所从事的三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病的基础和临床研究工作引起国际同行的高度重视。2002年5月回国，任上海交通大学医学院病理生理学教研室主任后，使一个当时只有十位职工、不到1万元的科研资产、更没有科研课题的教研室实现了跨越式的发展。几年来，他在发现低氧诱导白血病细胞分化的基础上，提出以“低氧-低氧诱导因子（HIF-1a）-C/EBPa”为主轴的白血病细胞分化信号机制；报道磷脂爬行酶介导白血病分化，并就其表达调控机制提出新发现；发现新型喜树碱衍生物NSC606985在低浓度下即可诱导白血病细胞凋亡，并对其诱导细胞凋亡的机制进行了研究，展示良好的药物研发前景。此外，在利用蛋白质组学技术研究和白血病相关蛋白的功能方面也取得重要进展。

迄今，他先后在国际重要学术期刊如JNCI、BLOOD，JBC， ONCOGENE，LEUKEMIA，CANCERRES等发表90多篇论著。发表的论著被他人总引用达3500余次。他也先后获得国家自然科学二等奖、上海市科技进步一等奖、杜邦科技创新奖、中国青年科技奖、上海医学科技一等奖、中华医学科技奖等学术奖励和全国和上海市劳动模范、新世纪国家百千万人才工程首批入选者、上海科技英才、上海市优秀学科带头人、上海市自然科学牡丹奖等荣誉称号。

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