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酸橙花及叶和栀子花原料药及其胶囊剂的制备研究

花匠小妙招
2024-11-16 13:19

目的:本课题组前期研究证实酸橙花及叶总黄酮类和栀子花总环烯醚萜类成分具有防治心肌缺血、脑缺血和血管性老年痴呆等心脑血管缺血性疾病的药理疗效。为综合开发利用酸橙花及叶和栀子花的资源,得到质量稳定与可控的原料药及中成药制剂产品,本课题对酸橙花及叶和栀子花原药材的化学成分进行了定性分析,通过含量测定,对酸橙花及叶中总黄酮类和栀子花总环烯醚萜类原料药来源、提取工艺、富集工艺进行了优化制备研究,主要完成并考察了酸橙花总黄酮类、栀子花总环烯醚萜类、按1:1.3配比的酸橙花总黄酮类和栀子花总环烯醚萜类以及酸橙叶总黄酮类原料药及其4种胶囊剂的制备工艺、质量标准和稳定性等研究,为其生产、贮存、运输和有效期等制剂标准的制定提供理论依据,从而促进江西道地及特色药材酸橙花及叶和栀子花原料药及其4种胶囊制剂的创制新药更快进入临床应用。方法:1.采用UPLC-Q-TOF-MS技术对酸橙花、酸橙花花梗及叶以及甜橙花的化学成分进行分析与鉴定,并确定差异性成分。采用HPLC法,以橙花中芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷的含量和栀子花中京尼平苷、去乙酰车叶草苷酸甲酯的含量为指标,比较橙花27个不同产地中总黄酮类成分与栀子花20个不同产地中总环烯醚萜类成分含量差异。2.运用HPLC法,采用正交设计,以总黄酮得率、浸膏得率等为指标,以多指标综合加权评分方法,综合评价橙花来源为甜橙和酸橙的不同药用部位及不同处理方式下药材基原研究。运用Box-Behnken响应面法确定酸橙花总黄酮原料药的最佳回流提取工艺。参考文献报道,验证并确定栀子花总环烯醚萜原料药的最佳超声提取工艺。比较不同月份酸橙叶总黄酮类成分含量差异,确定最佳采收期。在最佳提取工艺的基础上,采用单因素考察,以酸橙花总黄酮和栀子花总环烯醚萜类成分的吸附率和转移率为指标,筛选最佳大孔吸附树脂型号,确定最佳酸橙花总黄酮原料药和栀子花总环烯醚萜类原料药富集纯化制备工艺参数,并进行中试放大试验制备原料药。3.对酸橙花总黄酮类原料药、栀子花总环烯醚萜类原料药、酸橙花配伍栀子花的总黄酮类:总环烯醚萜类配比为1:1.3原料药、酸橙叶总黄酮类原料药进行高温、高湿、强光照的影响因素试验以及6个月的加速试验和12个月的长期试验,考察4种原料药的特性在湿度、温度、光线的影响下随时间变化的规律,为其生产、制剂、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。以休止角为指标,考察各原料药的粉碎目数、辅料的种类和用量对药物流动性的影响,结合堆密度、振实密度等考察指标确定灌装药物的胶囊壳型号,最终确定4种胶囊制剂的制备工艺。4.通过对酸橙花原料药及疏肝解郁安神健脑胶囊(酸橙花舒畅胶囊)、栀子花原料药及清热解毒安神健脑胶囊(栀子花舒心胶囊)、酸橙花原料药:栀子花原料药(1:1.3)配比原料药及橙栀双花化浊解毒活血化瘀胶囊(酸橙栀子双花抗脑衰胶囊)和酸橙叶原料药及酸橙叶胶囊(酸橙叶理气化浊活血化瘀胶囊)的性状观察、薄层定性鉴别、HPLC法含量测定(酸橙花原料药及其制剂中的芸香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷;栀子花原料药及其制剂中的京尼平苷、去乙酰车叶草苷酸甲酯;酸橙叶原料药及其制剂中的新橙皮苷)、水分、装量差异、崩解时限、重金属、微生物限度等的测定与考察,建立上述4种原料药及其胶囊制剂的质量标准。5.通过对疏肝解郁安神健脑胶囊(酸橙花舒畅胶囊)、清热解毒安神健脑胶囊(栀子花舒心胶囊)、橙栀双花化浊解毒活血化瘀胶囊(酸橙栀子双花抗脑衰胶囊)和酸橙叶胶囊(酸橙叶理气化浊活血化瘀胶囊)制剂的性状、薄层鉴定、含量测定、崩解时限、水分等指标的测定与考察,评价上述4种胶囊制剂的6个月加速稳定性和12个月长期稳定性。结果:1.酸橙花与甜橙花的化学成分具有显著差异。两者共有的化学成分中黄酮类成分的相对含量差异较大,两者的非共有成分以酸橙花中黄酮类化合物较多,而甜橙花中有机酸类及其它化合物较多。酸橙花与酸橙花花梗及酸橙叶的化学成分也具有显著差异,三者均含有丰富且成分种类相同的黄酮类化合物。酸橙花总黄酮含量明显高于甜橙花,不同产地的酸橙花黄酮类成分含量具有明显的区分,选择酸橙花为橙花药材的来源。不同产地的栀子花环烯醚萜类成分含量也具有明显区分。2.综合评分结果显示,江西省主产区的酸橙花品质优于甜橙花,烘干工艺优于阴干工艺,酸橙花花蕾的品质优于酸橙花花萼的品质与酸橙花花瓣的品质。确定了江西省主产区的酸橙花70%乙醇水洗脱部位原料药、栀子花70%乙醇水洗脱部位原料药、酸橙花70%乙醇水洗脱部位:栀子花70%乙醇水洗脱部位(1:1.3)配比原料药,酸橙叶70%乙醇水洗脱部位原料药最优的提取与富集工艺。3.4种原料药在强光照条件下其特性均无明显变化,在高温条件下外观性状颜色、质地易发生变化,在高湿条件下均易吸湿产生结块、颜色变化、成分含量下降等现象。因此,4种原料药在生产、制剂、贮存、运输等过程中要注意降低其吸湿性能,同时避免高温与高湿环境对其稳定性产生影响。4种原料药在加速试验与长期试验中稳定性较好。休止角、堆密度的考察结果显示,原料药堆密度随粉碎目数的增大而减小,振实密度随粉碎目数的增大而增大,填充剂以糊精的休止角最小,助流剂种类与用量对填充剂糊精的堆密度几乎无影响,添加1.0%的二氧化硅对糊精休止角的改善效果最佳。最终,确定了4种胶囊剂的制备工艺分别为:65目的酸橙花总黄酮类原料药:辅料(糊精+1.0%二氧化硅)=3:4充分混合,灌装1号胶囊;100目的栀子花总环烯醚萜类原料药:辅料(糊精+1.0%二氧化硅)=1:1充分混合,灌装1号胶囊;(65目酸橙花总黄酮类原料药+100目的栀子花总环烯醚萜类原料药):辅料(糊精+1.0%二氧化硅)=23:17充分混合,灌装1号胶囊;65目酸橙叶总黄酮类原料药:辅料(糊精+1.0%二氧化硅)=3:4充分混合,灌装1号胶囊。4.制定了4种胶囊剂的质量标准。4种胶囊剂类型均为硬胶囊,内容物颜色为棕灰色。薄层鉴别斑点分离清晰、样品均在30 min内全部崩解、水分均小于9.0%、制剂装量差异均在±10%以内、重金属和微生物检测合格,指标性成分的含量未发生显著变化,均符合胶囊剂相关规定。含量测定的方法学符合胶囊剂相关规定。5.加速稳定性试验和长期稳定性试验的实验结果表明,4种胶囊制剂性状、薄层鉴定、含量测定、崩解时限、水分各项指标均未发生明显变化,且均符合胶囊制剂的相关规定,表明4种胶囊制剂稳定性较好,适用于工业生产。结论:本文所建立的酸橙花及叶和栀子花HPLC含量测定分析方法简便,重现性良好,可用于鉴别不同来源的药材基原,为江西道地及特色药材酸橙花及叶和栀子花最佳产地的选择和质量评价提供依据。确定了疏肝解郁安神健脑胶囊(酸橙花舒畅胶囊)、清热解毒安神健脑胶囊(栀子花舒心胶囊)、橙栀双花化浊解毒活血化瘀胶囊(酸橙栀子双花抗脑衰胶囊)和酸橙叶胶囊(酸橙叶理气化浊活血化瘀胶囊)的制备工艺,包括原料药的制备方法、辅料的种类、辅料的用量,制备出了符合中试规格的胶囊制剂成品;建立了江西道地及特色药材酸橙花及叶和栀子花4种胶囊剂的质量标准;证实了江西道地及特色药材酸橙花及叶和栀子花4种胶囊制剂的稳定性较好,为工业生产和质量控制提供了理论基础。