杜鹃花科药用植物羊踯躅叶化学成分及生物活性研究
杜鹃花科药用植物羊踯躅叶化学成分及生物活性研究
【摘要】： 羊踯躅(Rhododendron molle G.Don.)是杜鹃花科杜鹃花属植物,广布我国浙江、江苏、江西、安徽、福建、湖南、湖北、河南、广西、广东、贵州、四川和云南等省。常生长于海拔一千米的山坡草地,丘陵灌丛及山脊木林下。临床上全株常用于治疗风湿性关节炎和跌打损伤,医药工业上常用作麻醉药、镇痛药以及农药,其根提取物可明显改善慢性肾炎的恶化。前期文献调研显示化学成分和生物活性研究主要集中在羊踯躅花,根和果实部位,而羊踯躅叶部分研究从未报道。考虑到花和果实具有季节性,而根再生能力差。与此相比,羊踯躅叶具有再生能力强、来源丰富,绿色环保等优点。因此本文首次对羊踯躅叶部分的化学成分与生物活性进行了系统性的研究。本文综合运用正相硅胶柱、反相C18柱、葡聚糖凝胶和HPLC等分离技术,从湖北地区羊踯躅叶中总共分离了132个化合物。借助现代波谱技术(UV,IR,NMR,MS和CD)、量子力学计算和单晶衍射等各种方法鉴定了这132个化合物的结构,其中有92个新化合物(1–39,41,42,45–71,76–79,82–89,103–108,110–112和117–119)包括27个化合物(1–27)是新骨架,33个化合物通过单晶衍射确定了其绝对构型(其中一个是衍生化产物11a)。所分离得到的化合物类型包括降倍半萜、二萜、三萜、木脂素以及黄酮等成分,大大丰富了杜鹃花科植物的化学多样性。新碳架二萜化合物1–8为首个通过木藜芦烷型二萜两次环迁移,具有tetracyclo[10.3.1.01,10.04,8]hexadecane环系的新骨架。化合物9具有一个罕见的7-氧双环[4.2.1]壬烷核心,并与3个环戊烷稠合,是首个从木藜芦烷型二萜隔碳迁移形成的新骨架。化合物10是首个具有木藜芦烷型二萜的5/7/6/5四碳环系,20位甲基在1位碳上。化合物11和12是首个含有游离苯环的高度变异的新骨架。化合物13是5,6开环,14位碳降解的19碳新骨架。化合物14和15是由mollane型二萜经过一次迁移,具有16-氧-五环[7.5.3.0.01,9.03,7.012,15]十七烷的新骨架。化合物16首个通过木藜芦烷型二萜三次环迁移,具有四环[10.3.1.01,10.03,7]十六烷环系的新骨架。化合物17为首个20位甲基参与苯环的形成的新骨架。化合物18–32都是通过木藜芦烷型二萜简单的碳碳键氧化断裂形成的新骨架类型。化合物33–39为具有长共轭结构的mollane型二萜,氧化程度如此高的二萜在杜鹃花科中非常罕见,41和42同样也是高度芳香化程度非常高的山月桂烷型二萜,化合物45是一个通过氧桥将C-2和C-14’相连的木藜芦烷型二萜二聚体。其他新化合物(46–71,76–79,82–89,103–108,110–112,117–119)包括2,3环氧木藜芦烷型二萜,5,9环氧木藜芦烷型二萜,5,6丙酮加合木藜芦烷型二萜等等。本文系统评价了所得二萜类化合物的抗炎活性、免疫调节活性和PTP1B酶抑制活性。研究发现化合物72,73,75,79,84,95–99和101具有显著的抗炎活性,IC50都在2.8–35.4μM之间,其中化合物rhodojaponin II(73)具有非常强的抗炎化学,IC50达到了2.80±0.47μM,在非甾体抗炎前体化合物中表现相当突出。Rhodochinane型新骨架化合物1和3可以通过刺激淋巴CD8细胞,抑制淋巴CD4细胞和Tregs细胞来增强T细胞的增殖(增强率达到25.82%至125.38%),还能轻度抑制淋巴B细胞的增殖(增强率-6.23%至-15.00%),提高系统免疫能力。化合物7–9,11–17,21–30,35–39,41,42,47,50,55,62,66,67,85,118和119具有显著的PTP1B抑制活性,IC50都在5.25–58.94μM之间,其中化合物mollanol E(36)具有非常强的PTP1B酶抑制活性,IC50达到在5.25±0.17μM。深入研究发现化合物mollactolides A–C(28–30)为竞争型抑制剂,Ki值为12.39–17.99μM。为了提高化合物的PTP1B酶的抑制活性,本文在化合物28中引入了一个磺酸基(28a),IC50达到了在0.22±0.05μM,Ki值为7.73μM。为了探讨化合物的PTP1B酶抑制活性作用机制,本文利用计算机模拟分子对接技术对一些天然产物与PTP1B酶的结合情况进行了分析,发现它们大部分化合物对PTP1B酶催化位点Cys215氨基酸残基有结合。本文首次发现羊踯躅叶化学成分具有多样性,生物活性具有广泛性。因此,羊踯躅叶是一个新的药用部位。这些研究结果为从羊踯躅叶中开发新的抗炎药物,免疫增强剂以及高效PTP1B抑制剂提供了依据。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
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