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又有新的变异株？从新冠变异株突变特点看抗病毒用药选择策略

花匠小妙招
2024-11-18 04:49

当前，XBB 系列变异株还在流行的当下，又出现了新的变异株 JN.1。根据中国疾病预防控制中心发布的最新新冠感染信息（截至 2023 年 12 月）[1]，新冠病毒主要流行株为 XBB 及其亚分支，但 JN.1 占比呈现上升趋势，不容忽视。

不断变异的新冠病毒有什么样共性的规律和特点？又能为临床用药带来哪些启示？一起来看看！

新冠变异株仍在衍生，且呈现出更强的传染性和免疫逃逸能力

新冠病毒在传播过程中对基因组的不断复制导致各类新冠病毒变异毒株产生，从原始株到阿尔法株再到德尔塔株，随后奥密克戎成为主流毒株，并出现了亚分支间的不断迭代[2]。

Omicron BA.2、BA.4 和 BA.5 等亚型的持续传播，导致疫情在全球范围短期反复波动。随后，重组变异株 XBB/XBB.1.5 成为取代 BA.5 的导致全球疫情反复的主流毒株[2]。而 XBB/XBB.1.5 又继续变异，发展出 XBB.1.16、EG.5 等流行毒株。随着 BA.2 变异株的亚分支 BA.2.86 占比的增加，2023 年 11 月 21 日，世界卫生组织（WHO）将新冠病毒 BA.2.86 变异株从「需要监测的变异株」（VUM）升级为「需要关注的变异株」（VOI） [3]。

目前，新变异株奥密克戎 BA.2.86 的变异分支 JN.1 已在全球多国快速传播[3]。JN.1 于 2023 年 8 月最先在欧洲被发现[4,5]。根据世界卫生组织的报告，截至 2023 年 12 月，该毒株已在 41 个国家被检出，感染病例占据了过去一月内全球新冠病毒感染的 27 %，并在部分地区成为增长速度最快的新冠病毒株，可能在不久的将来成为全球流行的主要毒株[4-7]。目前在我国，JN.1 感染病例总体占比不高[5]，但呈上升趋势，加上春节期间人员流动及聚集增多，疫情可能出现一定程度的回升[8]。

BA.4、BA.5、XBB 系列变异株、JN.1 都具有更强的传染性和免疫逃逸能力[2,9]。不过很多新变异株的改变主要在于新冠病毒刺突蛋白的变异，这一规律对抗病毒药物的研发和选择都有重要启示。

病毒变异主要发生在刺突蛋白，为新冠用药带来重要启示

在当前主流毒株奥密克戎变异株进化成的几个不同的亚系中，除了 BA.4 和 BA.5 具有相同的刺突蛋白外，每个亚系都存在多个与其他亚系不同的刺突蛋白突变[10]（见图 1）。

图 1 新冠病毒奥密克戎毒株 BA 亚分支的刺突蛋白突变情况[10]

相较于 BA.2 亚型，新的 BA.2.86 变种带有 34 种新变异，且多为刺突蛋白的氨基酸变异，具有逃逸中和抗体的功能，使 BA.2.86 具有更强的免疫逃逸性[11,12]。

而 XBB 在刺突蛋白上又累积了新的突变。其中，XBB 亚型分支 XBB.1.5 和 XBB.1.16 在刺突蛋白受体结合区域较前代新冠病毒多了 22 个突变，可增强病毒与人体细胞血管紧张素转换酶 2（ACE2）受体的亲和力，促进受体结合区域的结构改变，从而增强病毒的传播及抗体逃逸能力[13]。

与 BA.2.86 相比，JN.1 具有一个额外的刺突蛋白突变 L455S。该突变略微降低了 JN.1 与 ACE2 的结合强度，但有可能增强了 JN.1 的免疫逃逸能力[7,9]。

虽然新冠病毒一直在不断变异，但 3CL 蛋白酶在新冠病毒中高度保守[14]。JN.1 的突变位点主要还是在刺突蛋白，3CL 蛋白酶抑制剂抗病毒药物仍可发挥治疗作用[15]（见图 2）。

图 2 3CL 蛋白酶抑制剂的作用机制[15]

3CL 酶抑制剂新药阿泰特韦片/利托那韦片为变异株抗病毒治疗带来更多选择

2023 年 11 月，国家药品监督管理局批准了国产抗新冠病毒创新药阿泰特韦片/利托那韦片在中国上市，获批适应证为「轻/中型新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者」[16]。

由于上市较晚，阿泰特韦片/利托那韦片的 III 期研究[17]得以入组更多新的变异株感染的中国患者人群，也进一步确认了其在变异株感染中治疗的疗效。这项临床研究纳入了 1,227 例轻/中型新冠患者，包括相当部分感染了 XBB 系列变异株的人群。受试者被分为试验组和安慰剂组，随机接受阿泰特韦片/利托那韦片或安慰剂口服给药，每 12 小时一次，连续服用 5 天。

III 期临床研究结果显示阿泰特韦片/利托那韦片可[17]：

加快临床症状缓解，缩短核酸转阴时间：与安慰剂组相比，阿泰特韦片/利托那韦片组缩短 11 种临床症状首次达到持续恢复时间 2 天；核酸转阴时间也较安慰剂组缩短 2 天（P 均 < 0.05）；XBB 系列变异株感染的亚组患者较安慰剂组核酸转阴时间提前 1 天（P < 0.05）。

有效降低病毒载量：研究显示治疗后第 4 天病毒载量较基线变化的组间差异为 -1.10 Log 10 copies/mL；治疗后第 5 天病毒载量较基线变化的组间差异为 -1.75 Log 10 copies/mL（P 均 < 0.0001）；XBB 系列变异株感染的受试人群在治疗后第 4 天病毒载量下降幅度比安慰剂组高 0.83 Log 10 copies/mL（P < 0.0001）。

《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》建议[2]，应结合患者病程病情，合理选用 COVID-19 抗病毒药，口服 COVID-19 抗病毒药原则上应尽早使用。其中老年新冠患者特别是伴有慢性基础疾病的患者仍是重症感染的高危人群，早期使用抗新冠病毒药物，可以抑制体内病毒复制，有效缩短病毒清除时间，减轻炎症及免疫反应，减少重症转化，降低住院率及死亡率[18]。

此外老年患者一体多病的特点，常常需要服用多种药物。阿泰特韦片/利托那韦片用药剂量相对更小，减轻药物代谢负担，可能更适合这类人群使用。

图 3 不同 3CL 蛋白酶抑制剂单次使用剂量[17,19-21]

小结

新冠病毒仍在持续变异，未来仍可能有新的变种流行，不过目前新冠病毒亚型及其分支的变异集中在刺突蛋白，而 3CL 酶的保守性为新冠感染的治疗和药物研发带来更多机会。新药阿泰特韦片/利托那韦片 III 期研究结果显示其在变异株的治疗中具有较好的获益，且单次使用剂量相对较小、整体安全性良好，为当前应对 JN.1 感染提供了新的用药选择。

本文仅供医疗行业专业人士阅读参考，不作为推荐或诊疗依据。

内容策划：杨兹

内容审核：张君

题图来源：图虫创意

参考文献

[1]. 全国新型冠状病毒感染疫情情况.2023年12月. 中国疾病预防控制中心.https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202401/t20240110_271902.html

[2]. 张福杰,王卓,王全红,等. 新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识[J]. 中华临床感染病杂志,2023,16(1):10-20. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2023.01.002.

[3]. Currently circulating COVID-19 Variants of Interest (VOIs) as of 18 December 2023, WHO, https://data.who.int/dashboards/covid19/variants?n=c

[4]. JN.1 Initial Risk Evaluation, 13 December 2023, WHO, https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/18122023_jn.1_ire_clean.pdf?sfvrsn=6103754a_3

[5]. Tracking of hCoV-19 Variants, 27 January 2024, GISAID, https://gisaid.org/hcov19-variants/

[6]. Looi MK. Covid-19: WHO adds JN.1 as new variant of interest. BMJ. 2023;383:2975. Published 2023 Dec 21. doi:10.1136/bmj.p2975

[7]. Kaku Y, Okumura K, Padilla-Blanco M, et al. Virological characteristics of the SARS-CoV-2 JN.1 variant. Lancet Infect Dis. Published online January 3, 2024. doi:10.1016/S1473-3099(23)00813-7

[8]. 国家卫生健康委员会2024年1月25日新闻发布会文字实录. 2024年1月.宣传司.

[9]. Yang S, Yu Y, Xu Y, et al. Fast evolution of SARS-CoV-2 BA.2·86 to JN.1 under heavy immune pressure [published correction appears in Lancet Infect Dis. 2024 Jan 3;:]. Lancet Infect Dis. Published online December 15, 2023. doi:10.1016/S1473-3099(23)00744-2

[10]. Chenchula S, et al. Clinical virology and effect of Covid-19 vaccination and monoclonal antibodies against highly infectious SARS- CoV-2 omicron sub variant BF.7 (BA.5.2.1.7): A systematic review. Virology. 2023 Jul;584:38-43.

[11]. Bloom J. Lots of spike amino-acid mutations. 16 Aug 2023. https://slides.com/jbloom/new_2nd_gen_ba2_variant#/

[12]. Looi MK. Covid-19: Scientists sound alarm over new BA.2.86 "Pirola" variant. BMJ. 2023;382:1964. Published 2023 Aug 24. doi:10.1136/bmj.p1964

[13]. Sharma T, Gerstman B, Chapagain P. Distinctive Features of the XBB.1.5 and XBB.1.16 Spike Protein Receptor-Binding Domains and Their Roles in Conformational Changes and Angiotensin-Converting Enzyme 2 Binding. Int J Mol Sci. 2023;24(16):12586. Published 2023 Aug 9. doi:10.3390/ijms241612586

[14]. 尹德航,黄婧彤,李佳乐等.临床阶段及已批准上市新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志,2023,33(07):540-550.

[16]. 国家药监局附条件批准新冠病毒感染治疗药物阿泰特韦片／利托那韦片组合包装上市. 国家药监局官网.

[17]. 阿泰特韦片/利托那韦片组合包装说明书.

[18]. 潘敏,张田婧,常双,等. 老年人新型冠状病毒感染小分子抗病毒药物治疗建议[J]. 中国药理学通报,2023,39(3):425-430. DOI:10.12360/CPB202302020.

[19]. 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装说明书.

[20]. 来瑞特韦片说明书.

[21]. 先诺特韦片/利托那韦片组合包装说明书.