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烂木朽株，素昧瓶生

花匠小妙招
2024-11-20 12:19

【2022年感染性疾病案例展示入围稿件】

作者：田月如王璇

单位：复旦大学附属华山医院

前言

烂木瓶霉是一种丝状暗色真菌，较少引起人类感染。1968年首次报道人类感染案例至今，全球共报道31例。土壤、腐烂木材和蔬菜可能为人类致病的传染。感染早期出现多发性皮下脓肿。播散性疾病主要发生在免疫功能低下宿主，引起眼内炎、主动脉和二尖瓣真菌性赘生物、心内膜炎、真菌性血栓、泪囊肿块、脓毒性蜂窝织炎滑囊炎等，预后较差。

既往认为，真菌感染，相关性感染试验、病原学检查、病理、高通量宏基因组测序（Metagenomenext‐generationsequencing，mNGS）是高效的侦查兵，然而一些少见病原性真菌，症状隐匿、潜伏期长，常规检测难以找到病原。

我们报道一例老年男性，以“右下肢反复出现不明原因皮下脓肿”就诊，经历3次组织活检，2次mNGS、病理误诊，经过微生物室采用传统技术多维度拓展，及时报告培养出烂木瓶霉。通过查阅文献，找到最佳治疗方法。根据患者临床特征建议进一步易感因素排查。发现患者存在糖尿病独立危险因素。提示临床抗感染的同时，应积极纠正患者基础疾病，以达到最佳的治疗效果，预防再次感染或恶化。

因烂木瓶霉病罕见且临床隐匿性强、非特异，容易误诊，故本文就此病例及相关文献进行复习并讨论，以帮助大家熟悉此病。

案例经过

患者，男，67岁，2017年无明显诱因右下肢出现皮肤结节，花生米粒样大小，无明显红肿热痛，自行用盐水湿敷后结节消退。2018年初至今患者右下肢反复出现结节，逐渐增多，部分伴破溃流脓，压之有痛感，自觉皮温不高，右下肢活动后有轻微水肿，休息后可缓解。至江西当地医院就诊，症状改善不明显。

2021年1月患者至上海某三甲医院就诊，核磁共振显示：右小腿中段外侧皮下深筋膜侵袭性病变，右小腿退变，皮下略肿胀。右小腿穿刺活检：肉芽肿性炎，伴小脓肿形成，局部肉芽组织增生伴间质胶原化及含铁血黄素沉积。免疫组化：KI67（约3%+）,HMB45（-）,S100（-）,SOX10（-）,Kp1（+）,MUM1（少许+），Kappa:Lambda 约2:1。予以头孢类抗菌药物（具体不详）治疗。患者自觉右下肢皮肤结节无明显好转，其中一结节红肿，轻压痛，遂至我院感染科门诊就诊。

2021年7月13日，我院以皮肤软组织感染收治入院。既往史：高血压史1年。无慢性病。个人史：出生于原籍。否认疫区接触史。否认化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史。否认吸毒史。否认吸烟史。否认饮酒史。家族史：否认家族遗传病史。否认家族肿瘤史。婚育史：已婚。已生育。

入院实验室检查：血常规、肝功能、肾功能、电解质、心肌酶谱未见异常。血沉：22mm/h↑。临床进一步鉴别分析，见表1。

表1 异常检测结果分析

7月15日行组织活检，送病理、病原学检查、mNGS。病原学检查：常规组织需氧培养阴性、革兰染色未见微生物。mNGS结果未见有意义病原体。病理结果：肉芽肿性炎。特殊染色巨噬细胞中见利什曼原虫，无鞭毛，符合皮肤利什曼原虫病（黑热病）（图1）。

图1 病理诊断利什曼原虫。a.苏木精-伊红染色，×200倍镜下观察结果。b.过碘酸雪夫糖原染色，×200倍镜下观察结果。c.革兰染色，×200倍镜下观察结果。d.革兰染色，×400倍镜下观察结果。

7月16日感染科、皮肤科、肿瘤科、检验科、病理科联合病例讨论。微生物参与，根据患者的病程，多种抗生素联合治疗效果不好，需要鉴别诊断以下几点：

1.感染性疾病:（1）黑热病后皮肤利什曼病：是一种慢性皮疹，通常表现为红斑或色素减退斑，有时可进展为斑块或结节。不伴感觉神经变化。（2）皮肤软组织感染：各种细菌、真菌、结核、非结核分枝杆菌的皮肤软组织感染均可导致皮肤多发结节、局部可见脓肿破溃等病变。

2.非感染性疾病:（1）血管炎：患者可表现为反复发热、皮疹、关节肿痛。入院后可进一步完善相关检查。（2）淋巴瘤：由于病变部位及范围不同，淋巴瘤的临床表现变化多端。可有淋巴结肿大，无痛性、进行性肿大常为首发症状，尤以颈部淋巴结为多见。发热、消瘦、盗汗为主要全身症状，发热热型多不规则，可呈持续性高热，也可间歇性低热。特异性皮肤损害多见于T细胞成人白血病/淋巴瘤综合征，本病可侵及肝、脾、肾、胃肠道等多个器官。

鉴于病理提示皮肤利什曼原虫病，感染科医生查阅了《中国利什曼原虫感染诊断和治疗专家共识》指出[1]，皮肤利什曼病诊断要点：①流行病学史：利什曼病流行区内的居民，或在流行区有生活工作史。②临床表现：在面部、四肢或躯干部有皮肤结节、丘疹、红斑或无痛性溃疡，愈合后可有凹陷性瘢痕。③病原学检查：从结节、丘疹处吸取的组织液或皮肤组织刮取物的涂片上查见利什曼原虫。具备可疑流行病学史及临床表现的患者为皮肤利什曼病疑似病例(诊断要点①＋②)。疑似病例推荐进行病原学检查，发现利什曼原虫的疑似病例为确诊病例(诊断要点①＋②＋③)。由于皮肤利什曼病血清学敏感度及特异度均过低，不推荐血清学检查用于皮肤利什曼病的诊断和筛查，除非患者同时伴有内脏利什曼病的临床表现。

临床医生追问病史，患者否认原虫流行区居住或旅行史，蚊虫叮咬史，因此临床暂且不考虑皮肤利什曼原虫病。肿瘤相关指标正常。临床还是重点关注真菌以及非典型病原体，不能排除孢子丝菌感染可能。准备再次取组织送检病原学检查，与微生物老师积极沟通采样注意事项。微生物老师叮嘱，组织活检需要深切，周边严格消毒后，取病灶内脓样组织和脓液新鲜组织交界处组织，送微生物室病原学检查。

7月23日，再次行组织活检（深切），考虑到患者长期诊断不明，微生物室17.30收到标本立即处理。为增加阳性检出率，将标本进行系统化处理：

①组织标本切下一部分，一半研磨，一半剪碎成小块（考虑毛霉菌研磨容易研断菌丝，不利于培养），研磨标本按常规四区划线接种，碎块标本埋入培养基中。分别接种两套SDA、PDA、血平板、中国蓝、巧克力、念珠菌定位培养基，于35℃、28℃培养。

②涂片显微镜检查：革兰染色、抗酸染色、真菌荧光染色。

③为更好的查找病原，将剩余组织标本请病理科帮忙切片，做特殊染色：姬姆萨染色、过碘酸雪夫糖原染色、苏木精-伊红染色。

病原学检查结果：

1.当晚，检验科微生物室报组织样本显微镜检查：革兰染色、真菌荧光染色镜下见粗大菌丝，疑似丝状真菌（图2）。

图2.常规染色显微镜检查。镜下箭头处可见粗大菌丝。a.革兰染色，b.荧光染色

2.微生物室自行联系病理科，请求将剩余组织帮助切片和做姬姆萨染色、过碘酸雪夫糖原染色、苏木精-伊红染色。显微镜检查：镜下见粗大菌丝（图3）。进一步证实微生物室常规染色的可靠性。

图3.病理切片特殊染色显微镜检查。镜下箭头处可见粗大菌丝。a.姬姆萨染色。b.过碘酸雪夫糖原染色。c.苏木精-伊红染色。

3.培养3天，培养基上可见毛茸茸明显菌落。6-10天成熟、速度中等。培养形态及菌落镜下形态见图4。

图4.培养形态及菌落镜下形态。a.血平板可见白色绒毛状菌落。b.念珠菌定位平板可见灰白色天鹅绒般菌落。c.SDA培养基可见深褐色绒毛状菌落。d-e.真菌荧光染色：厚壁、黑棕色圆柱形、尖端变细、囊领外展的分生孢子梗及卵圆形分生孢子。f.KOH湿片可见粗大菌丝及分生孢子。

4.鉴定：质谱由于没有标准库，未能鉴定。实验室采用18S、ITS测序，鉴定为烂木瓶霉（Pleurostomarichardsiae），见图5。

图5 病原体18S、ITS测序，pubmed数据库比对结果

根据患者临床体征及病原学结果，诊断为烂木瓶霉感染。临床启动烂木瓶霉治疗，然而，CLSI无相应的真菌药敏折点。经过文献查阅，烂木瓶霉引起人类感染少见[2]。全球报道至今31例。早期为多发性皮下脓肿。播散性疾病主要发生免疫功能低下宿主，引起眼内炎[3]、主动脉和二尖瓣大的真菌性赘生物心内膜炎[3]、真菌性血栓[4]、泪囊肿块鼻泪管堵塞[5]、脓毒性蜂窝织炎滑囊炎[6]等。侵袭性病变，预后较差，可引起毁灭性视力丧失、多器官脓毒性栓塞、器官坏死等。了解该病原菌的致病后，预警临床应该积极治疗，及早遏制住早期感染，以免进一步恶化。文献提示，治疗方式为手术切除或抗真菌治疗，包括单独使用两性霉素B或与第二种药物（如氟胞嘧啶、伏立康唑、伊曲康唑或氟康唑）联合使用作为诱导治疗。药物治疗与转归：伊曲康唑胶囊，每天两次、每次两粒。结节缩小结痂，没有新发结节，好转，提示抗真菌治疗效果好（图6）。

图6 患者皮下结节治疗转归。a.治疗前，红色箭头处可见多发暗褐色结节，隆起伴皮下脓肿。b.治疗后，红色箭头处可见结节变小，结痂，治愈。

烂木瓶霉是一种环境菌。文献报道，其感染方式为外伤植入或直接播种到组织。患者如何感染？临床追问患者既往史，患者右足有被狗咬伤史和赤足在田地走路、河水捞鱼史。那么，从创伤、生活劳作角度解释了患者的感染途径。患者易感因素如何？根据患者既往反复发病，且逐渐加重，建议关注免疫状态。我们回顾了患者的实验室检查，发现患者葡萄糖15.4mmol/L↑，糖化血红蛋白7.4%↑，提示患者患有II型糖尿病，是患者感染烂木瓶霉的独立危险因素。提示临床抗感染的同时，应积极寻找患者免疫低下的根源，及早纠正干预，以达到最佳的治疗效果，预防再次感染或恶化。

案例分析

临床案例分析

引起皮下结节的病因追查，对于治疗至关重要。本病例中，患者主诉右下肢无明显诱因反复出现皮下结节，逐渐增多，伴破溃流脓，就诊于感染科。患者经历三次组织活检，三次病理，结果均提示炎症性改变。然而，常规组织病原学检查阴性、革兰染色未见微生物，二代测序结果未见有意义病原体。病理结果：肉芽肿性炎。特殊染色巨噬细胞中见利什曼原虫，无鞭毛，符合皮肤利什曼原虫病（黑热病）。

感染科、皮肤科、肿瘤科、检验科、病理科联合病例讨论后，根据患者的病程，多种抗生素联合治疗效果不明显，主要考虑鉴别诊断：1.感染性疾病：黑热病后皮肤利什曼病和软组织感染。2.非感染性疾病：血管炎和淋巴瘤。鉴于病理提示皮肤利什曼原虫病，临床追问病史，患者否认原虫流行区居住或旅行史，蚊虫叮咬史，暂且不考虑。仍然重点关注真菌以及非典型病原体。微生物室沟通采样重点注意事项，组织深切活检，取病灶内脓样组织和脓样边缘新鲜组织，送微生物室病原学检查。最终病原学检查确诊烂木瓶霉感染。

检验案例分析

1.mNGS为什么会漏检？

感染性疾病一直备受临床关注。病原的精准快速检测成为关注的热点。随着mNGS技术的推广，以其灵敏度高，特异性高，覆盖度广，检测能力强，可检测所有已知/新的病原菌的优势，已经成为危急重症、疑难感染病例的一线检测方法。然而，mNGS也存在一定局限性。2021年宏基因组高通量测序技术应用于感染性疾病病原检测中国专家共识指出，受mNGS技术本身、测序成本及数据库等影响，常规mNGS策略常无法获得样本中所有微生物的序列。临床标本中致病微生物浓度低、细胞壁厚、人源宿主基因组背景高，亦会导致漏检。可以采用特定方法，如结合特定相关基因进行靶向捕获富集，增加破壁时间，去除部分人源宿主核酸以提升微生物基因组比例等方法来提高阳性检出率[7]。

2.应用新技术的同时，依旧需要重视传统技术，尤其重视拓展。

病原学检查，方法学互相补足。我们在积极应用新兴技术的同时，切不能完全摒弃传统技术。临床医生必须清楚认识到对慢性囊性皮下脓肿患者进行涂片和培养的必要性。同时需要注重技术要点。本案例中，我们采取多维度前处理方式、涂片方法、培养拓展。如：

组织活检（深切），取病灶内脓样组织和脓样边缘新鲜组织。脓液是白细胞与病原体相互作用的产物，内含大部分病原体降解物，不利于培养。脓液新鲜组织交界处样本大概率含活性病原体，有利于病原体复苏及涂片检出。

前处理方式多：样组织标本切下一部分，一半研磨，一半剪碎成小块（考虑毛霉菌研磨容易研断菌丝，不利于培养），研磨标本按常规四区划线接种，碎块标本埋入培养基中。

培养基品种、条件多样：分别接种两套SDA、PDA、血平板、中国蓝、巧克力、念珠菌定位培养基，于35℃、28℃培养。

涂片染色方法多样：革兰染色、抗酸染色、真菌荧光染色。

重点：可将剩余组织标本请病理科帮忙切片，做特殊方法染色。

鉴定技术多样：现有鉴定技术无法准确鉴定时，如质谱数据库的缺失，可通过核酸测序鉴定。

3.患者烂木瓶霉如何治疗？

由于烂木瓶霉感染尚属少见。全球共报道人类感染案例31例，中国仅报道1例[8]。目前尚无相应的真菌药敏标准。经过文献查阅，我们找到明确治疗方式，手术切除或抗真菌治疗。抗真菌药物包括单独使用两性霉素B或与第二种药物（如氟胞嘧啶、伏立康唑、伊曲康唑或氟康唑）联合使用作为诱导治疗。本案例经过伊曲康唑药物治疗后，结节缩小结痂，没有新发结节，好转。

知识拓展

烂木瓶霉属于子囊菌门，真子囊菌纲，刺盾炱目，蔓毛壳科，卡普龙属。一种丝状暗色真菌，广泛存在于热带气候的腐败植物、木材、蔬菜和土壤中。引起植物致病，导致木材腐烂，树干枯死和衰退[9]，树干病[10]等，较少引起人类感染。

感染方式

外伤植入或直接播种到组织。

感染症状

早期为多发性皮下脓肿。播散性疾病主要发生免疫功能低下宿主，引起眼内炎[3]、主动脉和二尖瓣大的真菌性赘生物心内膜炎[3]、真菌性血栓[4]、泪囊肿块鼻泪管堵塞[5]、脓毒性蜂窝织炎滑囊炎[6]等。烂木瓶霉引起在人体内生长缓慢，潜伏期长，最长达40年之久[11]，症状隐匿非特异，诊断往往被延迟，其侵袭性病变，预后一般较差（图7）。

图7 烂木瓶霉侵袭性感染表现

启示

当患者出现早期症状时，应积极寻找病因，积极治疗，控制病原，防止进一步恶化。反之，当患者被诊断烂木瓶霉感染时，临床应重视其是否有免疫功能低下的排查。分析免疫低下的原因，及早干预，积极纠正，做到治本的效果。此外，应注意全面病原学检查，尤其重视机会致病性病原体的检测，如：新型隐球菌、马尔尼菲篮状菌、分枝杆菌、肺孢子菌等的合并感染。在抗感染治疗时，选取覆盖面全、足量、足疗程的抗感染治疗，以达到最佳的治疗效果。

临床送检标本类型

脓、组织、淋巴结穿刺物、血培养标本等。

实验室检查

镜下形态：分生孢子梗呈厚壁、褐色圆柱形、尖端呈喇叭形，产生椭圆形至圆形的分生孢子。分生孢子呈薄壁无色卵圆形或厚壁褐色圆形。

菌落特征：表面形态平坦，圆顶状。质地柔软光滑、中心粉状、羊毛状、鹅绒状。灰褐色或橄榄褐色至橄榄黑色，背面暗褐色。

形态学上主要与瓶霉属、外瓶霉属、着色真菌属、枝孢属相鉴别。相近的疣状瓶霉鉴别点。

病理组织学由充满脓液的中央腔组成，周围有纤维壁，具有典型异物肉芽肿外观。

诊断金标准

培养出烂木瓶霉。

致病机制

烂木瓶霉属于暗色真菌，细胞壁中含有黑色素，能结合自由基并降低吞噬细胞功能，使其成为理想的感染病灶，即使在免疫功能正常的患者中也能致病。

治疗方式

手术切除或抗真菌治疗。单独使用两性霉素B或与第二种药物（如氟胞嘧啶、伏立康唑、伊曲康唑或氟康唑）联合使用作为诱导治疗。

易感因素

免疫抑制剂使用、皮质类固醇使用、静脉内药物滥用、恶性肿瘤、心脏瓣膜置换术、自身免疫性疾病、糖尿病等[3]。研究表明，糖尿病患者患下呼吸道感染（如肺结核）[12]、肺炎[13]、尿路感染[14]和皮肤和软组织感染[15,16]风险增加，其中结核[12]、真菌[17]等尤其突出。

人体有三道防线抵御病原体的攻击。第一道防线是由皮肤和黏膜及其分泌物。第二道防线体是体液中的杀菌物质（如溶菌酶）和吞噬细胞。第三道防线主要由免疫器官和免疫细胞构成。美国糖尿病协会指出，II型糖尿病患者免疫系统抵御病原体能力减弱，感染是一个重要问题[18]。先天性免疫反应缺陷（包括嗜中性粒细胞和巨噬细胞功能障碍）、适应性免疫反应功能障碍（包括T细胞）、并发症神经病变导致的天然屏障受损是糖尿病患者抵抗病原体能力减弱的主要原因，由胰岛素抵抗和高血糖引起[19]。机制包括细胞因子产生受损、白细胞招募受抑制、病原体识别缺陷、免疫细胞（包括：中性粒细胞、吞噬细胞、自然杀伤细胞）功能障碍、抗体和补体效应的抑制[20]（图8）。

图8 糖尿病患者免疫机制受损

案例总结

病原菌多样，常规方法很难一网打尽。检验是临床医生的侦察兵，检验人员在遇到疑难案例时，应积极与临床沟通，针对临床医生提供的病史，针对性选择检测方法，如：特殊染色、培养条件、特殊选择性培养基等等。临床医生对于复杂、罕见的病情可以邀请检验人员参加MDT讨轮，针对采样注意事项，培养条件，进一步检测项目的选择，检验人员可以提供更具体，更专业的建议。本次病例讨论，微生物技术人员，重点指出了采样注意事项，要深切组织，在表面严格消毒的前提下，取脓液与新鲜组织交界处的组织样本进行病原学检测。同时针对无药敏参考标准的同时，检验人员积极查询文献，总结文献经验，与临床医生沟通，最终帮助临床确诊病例，治愈患者。

专家点评

蒋晓飞（研究员）

该患者临床症状非特异，病程较长，多次就诊，未明确诊断，病症日趋严重。虽然多次脓肿穿刺活检，病理、病原学检查，均未找到依据，就诊过程曲折。目前，病原检测技术多样，新兴技术以其快、准的优势日渐被重视。但是我们应该全面掌握病原学技术，传统技术依旧需要被重视，更好为临床服务。多查阅文献，有利于专业人员知识背景的储备和更新。通过文献查阅，进一步了解了病原菌的致病性、临床症状、治疗方式等，为患者的治疗提供了理论依据，避免患者因长期诊断不明，治疗不彻底而进一步的病情恶化。

参考文献

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志谢：感谢碧迪医疗器械（上海）有限公司对【2022年全国感染性疾病检验与临床案例展示活动】的大力支持！

编辑：笪文武审校：方琪