二硫醚化合物及其在制备预防和/或治疗细菌病害药物中的应用制造技术
本发明专利技术属于细菌病害防治技术领域，具体涉及二硫醚化合物及其在制备预防和/或治疗细菌病害药物中的应用。所述二硫醚对于铜绿假单胞菌的群体感应系统和青枯菌的Ш型分泌系统的相关致病性表型具有强烈的抑制作用，在不影响病原菌正常生长的同时，显著性地降低病原菌的致病性，达到了预防和/或治疗病原菌引发的病害；所述二硫醚对于稻黄单胞菌Xoo具有显著抑菌活性，达到了预防和/或治疗病原菌引发的病害；因此，所述二硫醚可作为病原菌群体抑制剂，或制备成为相关病害的药物，用于预防和/或治疗细菌病害，同时还具有降低和延缓部分病原菌对所述化合物抗药性产生的作用，具有较长的有效使用期限。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于细菌病害防治。更具体地，涉及二硫醚化合物及其在制备预防和/或治疗细菌病害药物中的应用。
技术介绍
1、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)属于革兰氏阴性菌，普遍存在于各种环境中，包括水、空气、土壤、植物和动物中，正常人的皮肤、肠道和呼吸道也有该菌的存在。铜绿假单胞菌侵染寄主后，会释放多种毒力因子，包括胞外酶、绿脓菌素、弹性蛋白酶和溶血素等，从而引起宿主复杂的病理变化。铜绿假单胞菌通过qs系统协调一些与致病相关的重要功能，包括形成生物膜、调节免疫反应、群集运动、胞外多糖和毒素的产生。群体感应调控铜绿假单胞菌60％左右的致病基因表达。目前已知铜绿假单胞菌有4个群体感应系统，包括ahls类信号介导的las系统和rhl系统，喹诺酮类(pqs)信号介导的pqs系统，以及最近发现的以2-(2-羟基苯基)-噻唑基-4-甲醛(integrated quorum sensing signal，iqs)为信号分子的iqs系统。目前铜绿假单胞菌对多种抗生素均表现出一定的抗药性，因此开发铜绿假单胞菌qs系统抑制剂是一种可有效改善其抗药性，并能有效防治其引发感染的途径。
2、青枯菌(ralstonia solanacearum)，又称茄科劳尔氏菌，是一种广泛分布、危害严重的革兰氏阴性土壤植物病原细菌，在世界范围内造成重大危害。青枯菌在寄主植物的木质部导管中茁壮成长。青枯菌通过在寄主植株木质部导管定殖堵塞导管向上运输水分和无机盐等营养物质，进而引起寄主植株萎蔫甚至死亡。青枯菌的致病由胞外多糖(extracellular pol
3、水稻白叶枯病是重要的水稻细菌病害，由稻黄单胞菌稻致病变种(xanthomonasoryzae pv.oryzae,xoo)引起，最早在日本福冈县发生，1950年首次在我国南京被发现，目前已成为危害亚洲水稻主产区主要的病害之一。xoo在水稻全生长期均可发生侵染，由机械伤口、虫口或自然孔洞侵入宿主，这些孔口通常位于叶片边缘。随后细菌于薄壁组织的细胞间隙中繁殖，最终侵染寄主的木质部导管并蔓延到其他部位。侵染初期表现出水渍状黄绿色褪绿病斑，随病情发展逐渐严重，病斑从叶尖向下沿叶脉和边缘扩展、合并成长波纹状黄色病斑，最终形成灰白色坏死斑。尽管白叶枯病的抗性基因已发掘超过40个，但因大多数基因抗谱不广、抗性强度不足，实际投入生产使用的抗性基因并不多，因此施用化学药剂仍是目前防治水稻白叶枯病的主要手段。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术中缺乏较为有效的qs系统抑制剂的缺陷，提供二硫醚及其药学上可接受的盐在预防和/或治疗细菌病害中的应用，所述二硫醚在不影响部分病原菌生长的同时，能够强烈的抑制病原菌的群体感应系统，从而显著地降低病原菌的致病性，即在不影响病原菌生长的同时，达到了治疗病原菌引发病害的效果。因此，所述二硫醚可以作为病原细菌群体感应系统抑制剂，或制备成为相关细菌病害的药物，用于预防和/或治疗细菌病害，同时还具有降低和延缓部分病原菌对所述化合物抗药性产生的作用，在细菌病害的预防和/或治疗方面具有较长的有效使用期限，应用前景广阔。
2、本专利技术的目的是提供具有新颖结构的二硫醚及其药学上可接受的盐。
3、本专利技术另一目的是提供一种病原细菌抑制剂。
4、本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：
5、本专利技术保护二硫醚及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌病害药物中的应用，所述二硫醚的结构如式(i)所示：
6、
7、式(i)中，所述r1、r2各自独立地选自c1～6烷基、c3～6环烷基、r3(n)取代苯环、c2～6烯基或r4(m)取代杂芳基；
8、所述r3为单取代、多取代或不被取代；n表示苯环上r3的个数，n为0～5中任一整数；所述r3选自氢、c1～6烷基、-nh2、羟基、-no2或卤素；
9、所述r4为单取代、多取代或不被取代；m表示杂芳基上r4的个数，m为0～6中任一整数；所述r4选自氢、c1～6烷基、-nh2、羟基、-no2或卤素；
10、且不包含以下化合物：
11、式(i)所示结构中，所述杂芳基为5～6元芳族单环或8～10元芳族双环，其包含1、2、3或4个彼此间各自独立地选自n、o或s的杂原子，其余的环原子为碳；
12、所述细菌选自铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、青枯菌(ralstoniasolanacearum)、稻黄单胞菌稻致病变种(xanthomonas oryzae pv.oryzae,xoo)中的一种或多种。
13、针对现有技术中缺乏较为有效的qs系统抑制剂的问题，本专利技术提供的二硫醚对于铜绿假单胞菌的群体感应系统和青枯菌的ш型分泌系统的相关致病性表型具有强烈的抑制作用，并且所述二硫醚在不影响病原菌正常生长的同时，显著性地降低病原菌的致病性，达到了预防和/或治疗病原菌引发的病害；所述二硫醚对于稻黄单胞菌xoo具有显著抑菌活性，达到了预防和/或治疗病原菌引发的病害；因此，所述二硫醚可作为病原菌群体抑制剂，或制备成为相关病害的药物，用于预防和/或治疗细菌病害，同时还具有降低和延缓部分病原菌对所述化合物抗药性产生的作用，具有较长的有效使用期限。
14、具体地，所述r3(n)为苯环上的取代基，苯环上的h被r3单取代、多取代或不被取代；n表示苯环上r3的个数，n为0～5中任一整数；n＝0时，表示苯环上的h不被取代；n＝1时，表示苯环上的h被r3单取代；n＝2～5时，表示苯环上的h被r3多取代，不同取代位置上的r3相同或者不同。
15、具体地，所述r4(m)为杂芳基上的取代基，杂芳基的h被r4单取代、多取代或不被取代；m表示杂芳基上r4的个数，m为0～6中任一整数；m＝0时，表示杂芳基上的h不被取代；m＝1时，表示杂芳基上的h被r3单取代；m＝2～6时，表示杂芳基上的h被r4多取代，不同取代位置上的r4相同或者不同。
16、优选地，所述r1、r2各自独立地选自c1～6烷基、c3～6环烷基、r3(n)取代苯环、c2～6烯基或r4(m)取代杂芳基，且r1、r2不同时选自c1～6烷基或c3～6环烷基；
17、所述r3选自氢、c1～6烷基、-nh2、羟基、-no2或卤素；
18、所述r4选自氢、c1～6烷基或-nh2；
19、所述n、m各自独立地选自0～2中任一整数；<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.二硫醚及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌病害药物中的应用，其特征在于，所述二硫醚的结构如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述R1、R2各自独立地选自C1～6烷基、C3～6环烷基、R3(n)取代苯环、C2～6烯基或R4(m)取代杂芳基，且R1、R2不同时选自C1～6烷基或C3～6环烷基；
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述R1、R2各自独立地选自C3～6烷基、C5～6环烷基、R3(n)取代苯环、C3～6烯基或R4(m)取代杂芳基，且R1、R2不同时选自C3～6烷基或C5～6环烷基；
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述二硫醚选自以下任一结构：
5.二硫醚及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述二硫醚的结构如式(II)所示：
6.根据权利要求5所述二硫醚及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1、R2各自独立地选自C1～6烷基、C3～6环烷基、R3(n)取代苯环、C2～6烯基或R4(m)取代杂芳基；且R1、R2不同时选自C1～6烷基、C3～6环烷基、R3(n)取代苯环、C
7.根据权利要求6所述二硫醚及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1、R2各自独立地选自C3～6烷基、C5～6环烷基、R3(n)取代苯环、C3～6烯基或R4(m)取代杂芳基，且R1、R2不同时选自C3～6烷基、C5～6环烷基、R3(n)取代苯环、C3～6烯基或R4(m)取代杂芳基；
8.根据权利要求7所述二硫醚及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述二硫醚选自以下任一结构：
9.一种病原细菌抑制剂，其特征在于，包含有权利要求5～8任一所述二硫醚或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述病原细菌抑制剂，其特征在于，所述病原细菌抑制剂的剂型为粉剂、颗粒剂、水分散粒剂、悬浮剂、乳油、微乳剂或水剂。
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【技术特征摘要】
1.二硫醚及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗细菌病害药物中的应用，其特征在于，所述二硫醚的结构如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述r1、r2各自独立地选自c1～6烷基、c3～6环烷基、r3(n)取代苯环、c2～6烯基或r4(m)取代杂芳基，且r1、r2不同时选自c1～6烷基或c3～6环烷基；
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述r1、r2各自独立地选自c3～6烷基、c5～6环烷基、r3(n)取代苯环、c3～6烯基或r4(m)取代杂芳基，且r1、r2不同时选自c3～6烷基或c5～6环烷基；
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述二硫醚选自以下任一结构：
5.二硫醚及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述二硫醚的结构如式(ii)所示：
6.根据权利要求5所述二硫醚及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述r1、r2各自独立地选自c1～6...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔紫宁，张昭圣，朱迪，李玉贞，管明明，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：
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