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综述丨浙大＆苏大＆浙江省人民医院: 肠道微生物代谢物在肿瘤进展和癌症治疗中的研究进展(国人佳作)

花匠小妙招
2024-11-20 14:01

编译：微科盟Moon，编辑：微科盟居居、江舜尧。

微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。

导读

肠道微生物衍生的代谢物是连接肠道微生物组和癌症进展的关键枢纽，主要通过重塑肿瘤微环境(TME)和调节癌细胞和多种免疫细胞的关键信号通路。在放疗和化疗中使用微生物代谢物减轻了治疗的严重副作用，提高了治疗的疗效。免疫疗法结合微生物代谢物可以有效激活免疫系统，杀死肿瘤，克服耐药性。因此，已新开发出多种调节微生物代谢物的策略。使用合成生物学方法操纵参与微生物代谢的基因，可以直接影响微生物代谢物的水平，而粪便菌群移植(FMT)和噬菌体策略通过改变微生物组的组成来影响微生物代谢物的水平。然而，一些微生物代谢物具有双重功能，这取决于环境(例如癌症类型)。此外，微生物对某些抗癌药物(如伊立替康和吉西他滨)的代谢作用可能使药物无效或加剧其不良反应。因此，在使用微生物代谢物治疗癌症时，需要对患者的病情进行个性化和全面的考虑。本文综述了肠道微生物衍生代谢物与癌症之间的关系，为今后的科学研究提供新的思路。

论文ID

原名：A Review of Gut Microbiota-Derived Metabolites in Tumor Progression and Cancer Therapy

译名：肠道微生物代谢物在肿瘤进展和癌症治疗中的研究进展

期刊：Advanced Science

IF：15.1

发表时间：2023.3

通讯作者：张龙，周芳芳，孟旭莉

通讯作者单位：浙江大学生命科学研究院；苏州大学生物医学研究院；浙江省人民医院

DOI号：10.1002/advs.202207366

综述目录

1前言

2微生物代谢物在肿瘤进展中的作用

3微生物代谢物在癌症治疗中的作用

4一些微生物代谢物的双重功能

5基于对微生物代谢物的理解，探索癌症治疗的新策略

6结论与展望

主要内容

1前言

尽管癌症已有几十年的临床研究历史，但它仍然是一个重大的全球公共卫生问题，死亡率和发病率都很高。因此，科学家们正在努力寻找突破传统方法的癌症治疗新策略。例如，将抗程序性死亡配体-1(PD-1)抗体与两歧双歧杆菌菌株联合使用，可增加各种免疫细胞中干扰素(IFN)-γ的表达，从而促进肿瘤微环境(TME)中CD8+T细胞的积累。这种协同策略极大地增强了抗肿瘤免疫。最近的研究证明，微生物组失衡会影响肿瘤的进展，而粪便微生物群移植可以逆转微生物组失调，这是一种有效的癌症治疗策略。微生物组通过诱导慢性炎症和改变胃粘膜的性质参与胃癌的发展。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)是一种强致癌菌，它能使胃黏膜基质金属蛋白酶-10水平升高，促进其在胃中的定植，并分泌癌蛋白细胞毒素相关基因A，激活Hippo通路，导致慢性炎症。胆道癌的发病与肠道微生物群密切相关。伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)分泌多种毒力因子，可引起DNA损伤并诱发炎症。此外，肠道微生物可以破坏胆汁酸的代谢平衡，促进初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。大量的次级胆汁酸会损害自然杀伤T细胞的免疫能力，促进肿瘤生长。在结肠癌中，产肠毒素脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)激活由长链非编码RNA BFAL1介导的mTOR信号，加速肿瘤生长。具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)促进白细胞介素(IL)-8和C-X-C基序趋化因子受体1(CXCL1)的分泌，以此促进HCT116细胞的增殖和迁移。因此，微生物组在肿瘤进展和癌症治疗中发挥着越来越重要的作用。癌症相关微生物组是指在人体内发现的一个复杂微生物群落，可以调节肿瘤进展和多种癌症治疗反应。这个群落包含共生细菌、真菌、噬菌体和其他微生物，结肠是这些微生物的主要定植点。微生物衍生的代谢物是重要的天然产物，将微生物组与癌症紧密联系在一起。首先，一些微生物代谢物具有直接致癌性，如肠道共生pks+E.coli产生的colibactin可以作为DNA烷化剂，诱导双链断裂和链间交联，使人肠上皮细胞基因组不稳定，最终导致结肠癌。除了致癌作用外，一些微生物衍生的代谢产物还具有抗癌功能。罗伊氏菌素(Reuterin)是肠道微生物罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)分泌的代谢物，通过诱导蛋白质氧化和抑制核糖体生物发生来抑制结肠癌。肠道微生物产生的丁酸盐增加了cluadins mRNA的表达，从而有效地保护肠上皮细胞免受损伤，防止结肠癌的发生。微生物衍生代谢物以多种方式参与癌症，其中调节TME中的炎症和免疫反应以及调节信号通路来影响癌症相关基因的表达是最常见的方式。

由于微生物代谢物在癌症中的广泛作用，将其作为探索新的癌症治疗方法的起点，必然会给癌症患者带来更多的好处。但是，还需要更多相关的实验数据。一些微生物代谢物既具有致癌作用，又具有抗癌作用。短链脂肪酸(SCFAs)的双重功能表明，要准确地阐明微生物代谢物的功能，代谢物发挥作用的环境是不可忽视的，例如当前癌细胞的类型、代谢物的浓度等。当SCFAs的浓度在正常生理范围内时，SCFAs可显著抑制结肠癌的进展。然而，SCFAs在非酒精性脂肪性肝病相关的肝细胞癌中水平尤其高。SCFAs含量增加可能超过宿主耐受阈值，促进肿瘤进展。石胆酸(LCA)和脱氧胆酸(DCA)都属于次级胆汁酸，可诱发结直肠癌。但LCA可以抑制乳腺癌，DCA可以抑制胃癌。因此，微生物代谢物仍需要进一步研究。本文综述了微生物代谢物在肿瘤进展和癌症治疗中的作用，并探讨与这些代谢物相关的有前景的治疗策略。除了明显的潜在临床益处外，这篇综述可能为未来的科学研究提供一些思路。

2微生物代谢物在肿瘤进展中的作用

在肿瘤发展过程中，肿瘤细胞采用多种策略来改变自身和周围各种细胞的关键信号通路，创造一个促进其增殖和转移的微环境。SNU-484细胞不仅能自主分泌肝细胞生长因子，而且能高表达其受体Met。这种自分泌刺激进一步激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，促进胃癌的进展。此外，结直肠癌细胞释放出富含mir-181a-5p的细胞外囊泡，激活肝星状细胞中的IL-6/信号转导分子和转录激活分子3(STAT3)信号。结肠癌细胞与肝星状细胞相互作用导致TME重编程和肝转移。因此，随着癌症的发展，TME和信号通路不断改变，进而影响肿瘤的进展。微生物群衍生的代谢物可以在TME中积累，并作为特定受体的配体和某些蛋白质活性的调节因剂，调节信号通路，最终影响细胞中各种基因的表达和TME中多种细胞因子的水平。例如，微生物产生的乳酸与宫颈鳞状细胞表面的特异性受体GPR81结合，激活Wnt/β-catenin信号通路，增强了编码α-1,6岩藻糖基转移酶的Fut8的表达。这导致阴道上皮细胞的细胞岩藻糖基化水平增加，从而有效地防止宫颈癌的进展。因此，微生物代谢物主要通过重塑TME和调节信号通路来影响癌症进展。

2.1肿瘤微环境中发生的炎症和抗肿瘤免疫反应受微生物代谢物的精确调节

TME的动态变化影响肿瘤进展，而癌细胞样特性的获得与TME密不可分。在TME中，免疫和炎症反应主要由免疫细胞和细胞因子介导，而微生物代谢物是这些反应的重要调节因子(图1)。

图1.微生物衍生代谢物通过重塑肿瘤微环境影响肿瘤进展。

TME主要由大量免疫细胞和细胞因子组成。微生物衍生代谢物是TME的重要调节因子，可调节各种免疫细胞的分化信号以及免疫细胞和肿瘤物质的释放。丁酸促进调节性T细胞的分化，并通过巨噬细胞和树突状细胞上的G蛋白偶联受体109a抑制辅助性T细胞17的分化。丁酸盐通过减少巨噬细胞中促炎细胞因子的产生来防止炎症的发生。石胆酸的两种衍生物3-oxoLCA和isoalloLCA也可调节Tregs和Th17细胞的分化。辅助性T细胞1(Th1)激活并增强抗肿瘤免疫。肌苷通过T细胞上的腺苷2A受体阻止Th1分化，从而损害抗肿瘤免疫。然而，在外源性干扰素-γ、白细胞介素-12以及共刺激(如CpG)的存在下，肌苷与A2AR结合，促进Th1分化。脂多糖(LPS)是一种常见的促肿瘤代谢物，可刺激巨噬细胞分泌促炎分子，如IL-8和C-C基序趋化因子配体5(CCL5)。除免疫细胞外，肿瘤细胞和上皮细胞也是微生物代谢物的重要靶点。LCA和LPS诱导肿瘤细胞分泌白细胞介素-8和血管内皮生长因子(VEGF)，促进肿瘤进展。因此，微生物衍生代谢物是一把双刃剑：它们既可以增强TME中的炎症反应，加速肿瘤进展，也可以激活免疫细胞，增强抗肿瘤免疫。带箭头的黑线表示促进作用模式，带条形的黑线表示抑制细胞因子的释放。

TME中慢性炎症反应的减弱和对肿瘤免疫反应的增强有效地抑制了肿瘤的发生。SCFAs来源于微生物发酵膳食纤维，主要由丁酸、丙酸和乙酸盐组成，是多种不同癌症类型(尤其是结肠癌)的肿瘤抑制因子。SCFAs通过多种机制发挥作用。SCFAs可以通过扩散和载体介导的转运直接作用于细胞。SCFAs也可以通过单羧酸转运蛋白穿过血脑屏障，减轻神经炎症，从而重塑免疫TME，增强对抗不同类型癌症的能力，如胰腺癌、胃癌和结肠癌。此外，SCFAs的一些功能是通过与G蛋白偶联受体(GPCRs)结合来实现的。这些受体包括游离脂肪酸受体2(FFAR2)、FFAR3和G蛋白偶联受体109a(GPR109a)。丁酸与树突状细胞和巨噬细胞上的GPR109a结合，调节CD4+T细胞的分化。在APCMin/+小鼠(一种用于人类结肠癌研究的动物模型)中，这导致调节性T细胞(Treg)和产生IL-10的CD4+T细胞的数量增加，而Th17细胞数量减少。Tregs和Th17细胞都是炎症的调控细胞，但它们的功能完全相反。Th17细胞促进慢性炎症，Treg细胞抑制炎症性疾病的加重。IL-10可促进Treg细胞中STAT3的磷酸化，并赋予其抑制Th17细胞介导的炎症的能力。因此，丁酸盐抑制结肠炎症，阻碍结肠癌的进展。

虽然当患者的免疫能力急剧下降时，创造一个促炎的“热”环境可以有效地促进抗癌治疗，但炎症也是肿瘤进展的先决条件。除了通过抗炎反应防止肿瘤进展外，SCFAs还通过与FFAR2相互作用增强抗肿瘤免疫。当FFAR2缺失时，树突状细胞过度激活并产生IL-27，从而通过消耗CD8+T细胞进一步削弱对结直肠肿瘤的免疫能力。结肠SCFAs还通过抑制上皮细胞分泌促炎细胞因子IL-8来抑制结肠癌，但这种功能是否依赖于受体，还有待进一步研究。例如，正丁酸下调巨噬细胞中IL-6和IL-12的表达以及一氧化氮(NO)的水平，而不依赖于G蛋白偶联受体。正丁酸抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，从而抑制巨噬细胞对炎症的反应，防止结肠癌的发生。

表观遗传重编程，包括组蛋白修饰，与肿瘤进展密切相关。转录活性的异常抑制是各种类型癌症的共同特征。此外，使用HDAC抑制剂增强组蛋白乙酰化可以提高抗癌治疗的效果。SCFAs抑制HDAC，这可能是它们调节TME的另一种机制。肠道共生微生物产生的丁酸盐通过抑制HDAC，增加CD4+T细胞中Foxp3的表达。叉头蛋白p3(Foxp3)是Treg的分子标记物。大量的Treg产生更多的抗炎IL-10，抑制结肠炎相关的结直肠癌。肠道菌群产生的丙酸也抑制HDAC，通过减少γδT细胞分泌IL-17和IL-22来抑制结肠癌。尽管SCFAs具有强大的抗癌能力，但在某些情况下，它们也可能会促进癌症进展。当在无菌小鼠肠道定植常见口腔微生物具核梭杆菌菌株F7-1和ASF(altered Schaedler's flora)时，具核梭杆菌产生的SCFAs通过与FFAR2结合，促进IL-17的表达，增加了肠癌的风险，有利于肿瘤形成前炎症环境的发生。

肌苷是另一种重要的微生物代谢物。在树突状细胞分泌的外源性IFN-γ和IL-12存在的情况下，肌苷通过与T细胞表面的腺苷2A受体(A2AR)结合促进Th1的分化，并在各种类型的肿瘤(包括黑色素瘤、膀胱癌和结直肠癌)中强烈提高Th1细胞的抗癌能力。然而，在缺乏外源性IFN-γ的情况下，肌苷通过A2AR抑制Th1和Th2细胞的分化。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌细胞壁的关键成分，是一种致癌微生物代谢物。LPS激活HCT116和SW480细胞中的Toll-样受体4(TLR4)信号通路，诱导血管内皮生长因子C(VEGF-C)的分泌，进一步促进结肠癌的进展和转移。此外，LPS还刺激巨噬细胞表达促炎细胞因子，如C-C基序趋化因子配体5(CCL5)、IL-6和IL-1β。其中，CCL5通过增强程序性死亡配体1(PD-L1)的稳定性，促进结肠癌细胞的免疫逃逸。初级胆汁酸可通过肠道微生物代谢为次级胆汁酸，其中一个重要的次级胆汁酸是LCA。LCA在TME中起着双重作用。一方面刺激结肠癌细胞分泌IL-8，从而促进结肠癌进展。结肠癌细胞的TME高表达IL-8及其相关受体、C-X-C基序趋化因子受体1(CXCR1)和CXCR2。此外，IL-8信号显著加速结肠癌的转移。另一方面，LCA的两种衍生物3-oxoLCA和isoalloLCA具有抗癌功能。3-oxoLCA通过直接结合RORγt抑制Th17细胞的分化，而isoalloLCA则通过促进Treg细胞的分化来抑制结肠炎。结肠炎患者患结肠癌的几率很高。微生物代谢物牛磺酸调节肠上皮细胞中的炎性小体NLRP6改善结肠炎，反之，组胺会加重结肠炎。TME不仅与肿瘤进展密切相关，而且TME成分的快速变化也会影响癌症患者对多种治疗策略的反应。因此，微生物衍生代谢物具有调节TME的能力，具有广阔的应用前景。

2.2微生物代谢物调节与肿瘤进展相关的多种信号通路

肿瘤进展与一个复杂而精确的信号网络密不可分，该信号网络控制着不同细胞类型(包括肿瘤细胞(图2和图3)、上皮细胞和免疫细胞)的增殖、凋亡、上皮-间充质转化和其他生理过程。一些微生物衍生代谢物激活或抑制这些信号通路，进而影响癌症的发展。

图2.微生物衍生代谢物参与肿瘤细胞MAPK信号通路和PI3K/Akt/mTOR信号通路的调控及其对肿瘤进展的影响。

抑制肿瘤细胞MAPK级联反应和PI3K/Akt/mTOR信号通路，可以控制肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡。MAPK级联的经典Ras/Raf/MEK/ERK信号的组成部分是许多抗肿瘤药物的靶标。Manumycin A抑制Ras激活，降低ERK磷酸化。此外，犬尿酸(KYNA)、尿石素A(UA)和短链脂肪酸(SCFAs)抑制ERK1/2的磷酸化。然而，石胆酸(LCA)可以提高p-ERK1/2的水平。随后，ERK易位到细胞核并磷酸化c-Myc，从而调节影响癌症进展的Cyclin D的表达。PI3K-Akt信号通路通过抑制线粒体释放细胞色素c来抑制细胞凋亡，从而降低caspases，特别是caspase 3的活性。大量的凋亡相关蛋白如Bad和Bcl-xl参与这一过程。SCFAs在促进结肠癌细胞凋亡中起重要作用。SCFAs不仅能抑制Bad磷酸化最终激活caspase 3，还能降低Akt和PI3K的表达。KYNA和UA阻断Akt磷酸化，进而限制其功能。LCA诱导miR21抑制磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的活性，PTEN是阻断PI3K功能的关键磷酸酶。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作为Akt的关键下游参与分子，也受到微生物代谢物的影响。UA抑制p70核糖体S6蛋白激酶(p70S6K)的活性，p70S6K是mTOR的重要下游效应物，并损害癌细胞的整体翻译能力。带有箭头的黑线表示促进作用模式，而带条形的黑线表示具有抑制作用的模式。红色箭头线表示微生物代谢物的促进作用，绿色条形线表示微生物代谢物的抑制作用。

图3.微生物衍生代谢物调节肿瘤细胞中的NFκB信号通路和Wnt/β-catenin信号通路，影响肿瘤进展。

NFκB信号通路在肿瘤细胞中具有双重功能：通过创造瘤内炎症环境加速癌变，同时通过招募各种免疫细胞增强先天抗肿瘤免疫。脱氧胆酸(DCA)和熊脱氧胆酸(UDCA)都是由微生物群分泌的次级胆汁酸，但它们在结肠癌细胞中起着完全相反的作用。DCA诱导RelA(p65)易位进入细胞核，促进NFκB与DNA的结合，而UDCA限制DCA的功能。此外，DCA可能通过促进IκB的磷酸化，促进IκB的降解，从而提高NFκB的表达水平。丁酸盐增加p65磷酸化，激活NFκB，上调Toll样受体4(TLR4)表达，增强抗肿瘤免疫。Wnt信号的异常激活存在于许多类型的癌细胞中。Wnt信号的关键成分之一是β-catenin，它是由腺瘤性结肠息肉蛋白(APC)、轴蛋白、酪蛋白激酶1和糖原合成酶激酶3(GSK3)组成的复合物调控。尿石素B在肝癌细胞中促进β-catenin的降解，并阻断β-catenin从细胞质转移到细胞核，使Wnt信号失活。异戊酸(IVA)阻碍降解复合物的组装，激活Wnt信号，增强结肠癌干细胞的自我更新。此外，丁酸促进β-catenin的自噬降解，削弱Wnt信号，抑制结肠癌细胞增殖。带有箭头的黑线表示促进作用模式，而带条形的黑线表示抑制作用模式。红色箭头线表示微生物代谢物的促进作用，绿色条形线表示微生物代谢物的抑制作用。

MAPK信号通路是肿瘤增殖、凋亡、转移和维持肿瘤干细胞干性的重要信号通路。MAPK级联主要包含三类蛋白质：MAPKs、MAPK激酶和MAPK激酶激酶，在哺乳动物中也分别被称为：细胞外信号调节激酶(ERK)、MEK和迅速加速纤维肉瘤蛋白(Raf)。当MAPK信号通路被激活时，MAPKs不仅磷酸化细胞质蛋白，还可转位到细胞核磷酸化转录因子，从而参与调控C-myc、Sox2、Oct4等癌症相关基因的表达。MAPK级联根据作为每个级联中心酶的MAPK成分分为四种信号通路：ERK1/2、c-Jun N末端激酶(JNK)、p38 MAPK和ERK5信号通路。许多微生物代谢物调节MAPK信号，从而影响癌症进展。犬尿喹啉酸(KYNA)是一种重要的色氨酸代谢物，通过降低结肠癌细胞中ERK1/2和p38激酶的磷酸化来抑制肿瘤增殖。然而，LCA激活结肠癌细胞中的ERK1/2，并刺激IL-8的分泌，加速癌变。Manumycin A是链霉菌(Streptomyces sp.)产生的次级代谢物，是一种广泛使用的天然抗生素。这里有必要强调的是，从历史的角度来看，人类与土壤微生物群之间存在着密切的相关性。链霉菌是常见的土壤微生物，然而，在人类肠道中也发现了链霉菌。因此，环境中的微生物也可能隐藏在人体内。Manumycin A通过抑制Ras法尼基化，从而阻止Ras被锚定在细胞膜上，抑制癌症进展。此外，Manumycin A抑制Ras/Raf/ERK1/2信号通路，并阻止去势抵抗性前列腺癌细胞外泌体的生物合成和分泌。外泌体似乎支持肿瘤的增殖和转移。SCFAs通过与FFAR3结合，抑制乳腺癌细胞中的MAPK信号，并促使这些癌细胞向非侵袭性表型发展。尿石素A(UA)不仅调节癌细胞中的MAPK信号通路，还通过抑制p38和JNK激酶的磷酸化来抑制LPS刺激的骨髓源性巨噬细胞中MAPK信号的激活；从而减少促炎因子的释放，抑制肿瘤进展。丁酸盐激活结肠癌细胞MAPK信号通路，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。造成这种现象的原因是丁酸盐上调了TLR4的表达，介导对肿瘤细胞的先天免疫。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)信号的激活促进细胞生长和存活。因此，抑制肿瘤细胞中的PI3K/Akt信号可以激活细胞凋亡。在存在生存信号的情况下，PI3K磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸，并将其转化为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸。后者募集Akt，Akt被磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)和mTOR(复合物2)磷酸化并激活。一旦被激活，Akt会磷酸化多种凋亡相关蛋白，调节其活性。此外，在生长信号存在的情况下，PI3K-Akt信号通路激活mTOR(复合物1)，调节细胞生长和蛋白质合成水平。各种微生物代谢物因其抑制癌细胞中PI3K-Akt信号通路的能力而被广泛研究。

SCFAs抑制结肠癌细胞中的PI3K-Akt信号通路，促进结肠癌细胞凋亡。SCFAs介导的结肠癌细胞凋亡主要涉及Bad磷酸化降低，从而增强了Bad的促凋亡功能。激活Bad的一个作用是细胞色素c从线粒体外排，最终产生更多cleaved caspase3，从而诱导细胞凋亡。KYNA降低Akt磷酸化，抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路，阻断结肠癌细胞增殖。UA抑制胰腺导管腺癌(PDAC)中PI3K-Akt-mTOR信号通路，从而发挥抗癌作用。这些作用由抑制Akt和p70核糖体S6蛋白激酶(p70S6K)的磷酸化来介导。通过相同的机制，UA可减轻酒精性慢性胰腺炎患者的炎症反应。磷酸酶和张力蛋白同源物(一种磷酸酶)，干扰PI3K抑制癌症进展的功能。然而，LCA在结肠癌细胞中诱导miR21的表达，从而进一步抑制磷酸酶和张力蛋白同源物。S-雌马酚(S-equol)是另一种通过上调miR-10a-5p来抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖的微生物代谢物。MiR-10a-5p直接结合到PIK3CA3'非翻译区，抑制PI3K-Akt信号。核因子-κB(NFκB)信号通路过度激活已在许多癌症中被发现。NFκB信号通路在炎症反应中起着至关重要的作用，而慢性炎症导致癌症。然而，NFκB信号通路也调节对肿瘤的先天免疫，因此它在癌症进展中起着双刃剑的作用。NFκB相关蛋白是一种潜在的转录调节因子，由于与NFκB抑制剂(IκB)偶联而以非活性状态存在于细胞质中。当IκB激酶β(IKKβ)磷酸化IκB时，后者被降解，释放的NFκB易位到细胞核中调节靶基因的表达。NFκB具有同源二聚体和异源二聚体的功能。目前在哺乳动物中鉴定出5种NFκB蛋白：RelA、RelB、c-Rel、NFκB1和NFκB2。

微生物代谢物也会干扰NFκB信号通路。在LPS刺激的骨髓源性巨噬细胞中，UA抑制TLR4表达和IκB磷酸化来阻断NFκB信号通路，从而降低促炎基因的转录。然而，丁酸盐可增强结肠癌细胞中TLR4介导的NFκB信号传导，增强抗肿瘤先天免疫。尽管UA和丁酸盐在NFκB信号转导中发挥相反的作用，但它们都通过作用于不同的细胞类型来预防结肠癌的进展。此外，UA联合丁酸盐治疗结肠癌更有益。通过研究上述微生物代谢物的作用，我们注意到许多实验只关注某一种代谢物的功能，而忽略了不同代谢物之间的相互关系。如熊去氧胆酸(UDCA)和DCA在结肠癌细胞NFκB信号通路中起拮抗作用。具体而言，DCA通过促进IKKβ功能和NFκB向细胞核的易位来激活NFκB信号，而UDCA则限制脱氧胆碱功能。Wnt/β-catenin信号通路也调控癌症的发展、转移和抗肿瘤免疫反应。Wnt信号通路的功能障碍与许多癌症类型有关。Wnt蛋白是分泌信号分子，结合Frizzled家族的细胞表面受体。一旦Wnt信号被激活，β-catenin不能被降解，易位到细胞核。随后，β-catenin与淋巴样增强子结合因子1和T细胞因子4蛋白结合，共同激活靶基因的表达。然而，在缺乏Wnt信号分子的情况下，β-catenin被降解复合体降解，该复合体包括四种成分：两种蛋白激酶、酪蛋白激酶1和糖原合成酶激酶3，以及两种支架蛋白：腺瘤性结肠息肉蛋白(APC)和轴蛋白。尿石素B通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制肝癌细胞增殖和生长，诱导肝癌细胞周期阻滞和凋亡。p53是一种肿瘤抑制蛋白，p53的突变使其肿瘤抑制功能失效，从而促进癌变。然而，突变型p53在近端肠道和肿瘤类器官中具有肿瘤抑制作用。这一现象背后的机制是T细胞因子4与染色质的结合受损，随后Wnt/β-catenin信号通路中断。没食子酸是肠道菌群的另一种代谢物，它将突变p53的作用从肿瘤抑制转变为致癌。丁酸盐在APC或β-catenin突变的结肠癌细胞中诱导溶酶体依赖性自噬，从而破坏Wnt信号通路。肠道微生物代谢物异戊酸盐促进肠道5-羟色胺能神经元释放5-羟色胺，从而增强结直肠癌干细胞中轴蛋白与5-羟色胺受体1B之间的相互作用。随后，Wnt信号通路被激活，诱导结直肠癌干细胞自我更新。除了肠道中的微生物群外，土壤中的Myxococcus fulvu还产生代谢物正丁烷，其抑制乳腺癌细胞中的Wnt/β-catenin信号通路并诱导肿瘤凋亡。其他几种信号通路也与癌症进展相关。JAK/STAT3信号通路是促进癌变的重要炎症信号通路。Faecalibacterium细菌属的代谢物通过抑制IL-6/STAT3信号通路抑制乳腺癌细胞的生长。然而，一些研究表明，LCA通过抑制STAT3的活性来促进癌症。因此，STAT3信号通路同时具有抗癌和促癌作用。RAS相关的C3肉毒毒素底物1(Rac1)/p21蛋白活化激酶1(PAK1)信号控制肌动蛋白聚合，这是一个与细胞增殖和迁移相关的过程。Rac1/PAK1信号通路的过度激活是多种类型癌症的共同特征。UA降低Rac1活性和抑制癌症的PAK1磷酸化。此外，鞣花酸及其代谢物UA可调节红系衍生的核因子相关因子2(Nrf2)信号通路，减少氧化应激诱导的肠道和肝炎症损伤，因此具有预防结肠癌和肝癌进展的潜力。Hippo/yes-associated protein (YAP)信号通路是另一种促进癌症进展的信号通路。SCFAs与乳腺癌细胞表面的FFAR2结合，抑制Hippo/YAP信号通路，增加E-cadherin的表达水平，抑制癌细胞侵袭性表型的形成。微生物代谢物不仅通过重塑TME和调节信号通路来影响癌症进展，还通过调节表观遗传变化、改变氧化还原平衡等方式影响癌症进展。

3微生物代谢物在癌症治疗中的作用

从经典的癌症治疗方法开始，旨在提高抗癌效果的创新方法目前正在研究中。通过降低药物副作用、减少耐药性的出现、提高药物破坏肿瘤的能力等多种途径可以提高抗癌治疗的效果。随着微生物代谢物在癌症进展中的作用越来越清晰，这些代谢物与常规癌症治疗方法(如放疗、化疗和免疫治疗)的合理使用，为寻求更有效的癌症治疗方法的研究提供了突破。一项研究表明，共生细菌和真菌在放射治疗中发挥相反的作用，这表明微生物组成分比例的变化与癌症治疗效果密切相关。此外，放射治疗有严重的副作用。肠道微生物群衍生的代谢物丙酸、KYNA和吲哚-3-甲醛可保护患者免受放疗副作用的影响，从而提高生存率。SCFAs通常具有抗癌特性，但会削弱放疗的效果。万古霉素可以清除小鼠肠道中产生SCFAs的细菌，从而增强放疗的抗肿瘤疗效。除放疗外，微生物代谢物也会干扰化疗和免疫治疗的有效性和安全性。

3.1化疗的疗效受微生物代谢和微生物衍生代谢物的双重调控

在尝试了解微生物代谢物如何影响化疗和免疫治疗时，应考虑多个方面。许多微生物参与药物代谢，所产生的代谢产物也可大致归类为微生物代谢物。这些代谢物在效力、抗癌效果和毒性方面与原药有显著差异(图4a)。

图4.微生物衍生代谢物和微生物代谢在化疗中的作用。

(a)耐药性是接受化疗的癌症患者的常见现象。微生物对药物的代谢通常会导致耐药性的产生。吉西他滨由细菌膜上的核苷转运体NupC转运到微生物细胞质中，并由胞苷脱氨酶(CDDL)代谢为非活性形式。伊立替康在肝脏中转化为SN-38G，从肝脏排出的SN-38G主要通过肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶代谢为SN-38，引起患者严重腹泻。伊立替康的这种副作用限制了它的化疗效果。(b)虽然化疗是治疗癌症的有效策略，但单药化疗存在各种临床局限性。因此，联合治疗是首选方案。

化疗联合微生物代谢物也具有令人满意的抗肿瘤效果。伊立替康与丁酸联合治疗可降低结肠癌细胞β-catenin表达，增加Bax/FFAR-2比值。丁酸盐通过提高CD8+T细胞中IL-12受体的表达，防止CD8+T细胞衰竭，增强抗肿瘤免疫，从而增强奥沙利铂的抗癌作用。当5-氟尿嘧啶(5-FU)与UA联合使用时，肿瘤细胞中多药耐药蛋白2(MRP2)和MRP7的表达显著降低，细胞周期阻滞。L.plantarum培养物的无细胞上清液促进钠偶联单羧酸转运蛋白1(SMCT1)的表达，使5-FU耐药结直肠癌细胞对药物和丁酸盐更加敏感，从而提高其抑瘤功能。UA抑制乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，减少米托蒽醌从肿瘤细胞流出，并确保足够的药物浓度。带有箭头的黑线表示促进作用模式，而带有条形的黑线表示抑制作用模式。带箭头的红线表示蛋白表达增加，带条形的绿线表示蛋白表达减少。

使用自然提取或人工合成的化合物来治疗癌症已经有很长的历史，这些化疗药物已经为患者带来了客观的治疗效果。化疗药物通常针对特定的蛋白质，这些蛋白质包括参与DNA损伤修复和细胞周期调节的酶，参与药物或代谢物运输的通道和载体蛋白，以及参与癌症相关信号传导的受体。在临床实际中，单一化疗药物治疗的局限性越来越大，因此寻找能够增强其治疗效果的化合物已成为研究热点。肠道微生物群衍生的代谢物似乎就是这样的化合物(图4b)。

微生物具有强大的代谢大量化疗药物的能力。前体药物伊立替康在多种类型癌症的治疗中发挥重要作用，包括胰腺导管腺癌和结直肠癌。其在人体内的抗癌机制包括抑制拓扑异构酶I的活性。因此，抑制肿瘤细胞中的拓扑异构酶I可以阻断这些关键的生物学过程，最终导致细胞死亡。伊立替康主要在肝脏代谢，经羧化酶转化为SN-38，发挥其抗癌作用。随后，通过UDP-葡萄糖醛酸基转移酶将SN-38转化为非活性SN-38G。SN-38G主要从肝脏排泄到肠道，在肠道微生物β-葡萄糖醛酸酶的催化下，SN-38G被转化回SN-38。SN-38对肠道上皮细胞有较强毒副作用，可引起患者严重腹泻，因此腹泻是伊立替康剂量限制的不良反应。由于微生物酶是微生物的特征，开发针对这些酶的抑制剂为人类提供了一种安全的替代方案。一些研究使用基于结构设计来开发微生物β-葡萄糖醛酸酶的靶向抑制剂。

吉西他滨是一种有效的抗肿瘤药物，用于治疗胰腺导管腺癌、膀胱癌和转移性三阴性乳腺癌。它是胞苷类似物，其胞内转化产物之一三磷酸吉西他滨(dFdCTP)在与延长的DNA链结合后发挥抗癌作用，抑制DNA聚合酶活性并终止DNA链合成。瘤内γ-变形菌灭活吉西他滨并诱导对其产生耐药性。γ-变形菌表达胞苷脱氨酶的长异构体(CDDL)，它将吉西他滨代谢为无活性的2',2'-二氟脱氧尿苷。然而，γ-变形菌门的影响可通过与环丙沙星联合治疗而消除。此外，吉西他滨通过位于细菌细胞膜上的核苷酸转运体NupC转运到细菌中。因此，抑制NupC也可以增强吉西他滨的治疗效果。胞苷脱氨酶和脱氧胞苷酸脱氨酶也催化吉西他滨代谢失活。因此，支原体中发现的胞嘧啶脱氨酶和嘧啶核苷磷酸化酶的协同作用严重影响了吉西他滨的疗效。5-氟尿嘧啶(5-FU)在结肠癌的治疗中起着重要作用。它是胸苷酸合成酶的抑制剂，其各种转化产物可以掺入到DNA和RNA中发挥抗癌作用。大肠杆菌中的二氢嘧啶脱氢酶将5-FU转化为无活性的二氢氟尿嘧啶，而大肠杆菌的preTA操纵子对该反应至关重要。此外，5-FU和5-氟-2'-脱氧尿苷的治疗效果受到大肠杆菌核糖核苷酸代谢的影响，这进一步干扰了5-FU对模式生物秀丽隐杆线虫的作用。

除了微生物参与化疗药物的代谢外，肠道微生物代谢衍生的化合物在化疗效果中也起着至关重要的作用。丁酸盐通过抑制HDAC和诱导DNA结合抑制剂2(ID2)的表达来增强奥沙利铂的治疗效果。然后，ID2抑制E2A，诱导CD8+T细胞表面IL-12受体表达，增强IL-12信号通路，提高CD8+T细胞的抗肿瘤能力。ID2和E2A都是转录调节因子，但具有拮抗功能。微生物代谢物的混合物有时在癌症治疗中起着重要作用，但仍有必要确定哪种代谢物对治疗效果起决定性作用。植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)上清液增强了对5-FU耐药的结肠癌患者的药物敏感性。后来发现，植物乳杆菌上清液增强了癌细胞表面钠偶联单羧酸转运蛋白1的表达，促进丁酸盐的流入，而丁酸盐具有抗癌作用。丁酸盐与伊立替康联合使用可增加结肠癌细胞对伊立替康的敏感性，从而加速癌细胞的凋亡。尿石素A抑制5-FU耐药结肠癌细胞的进展，提高5-FU治疗的疗效。其潜在机制是通过调控forkhead box O3-forkhead box M1轴，进而下调癌细胞表面多药耐药蛋白(MRP)2和MRP7的表达，这减少了化疗药物从癌细胞中流出。同样，UA下调了乳腺癌耐药蛋白的表达，使米托蒽醌保留在癌细胞中发挥其功能。UA也是一种新的潜在辅助抗癌疗法。尿石素B可增强顺铂和紫杉醇治疗食管癌的毒性，但其确切机制尚不完全清楚。综上所述，微生物代谢及微生物代谢物对化疗药物的毒性和疗效具有显著的调节作用。

3.2微生物代谢物通过增强或削弱癌症患者的免疫能力影响免疫治疗的疗效

免疫系统杀死肿瘤细胞，但肿瘤细胞采用多种策略来逃逸免疫系统。因此，一种抗癌治疗策略是，增强人体的免疫力或靶向肿瘤细胞逃逸免疫识别和阻碍免疫系统作用的机制。肠道微生物群，特别是微生物群衍生的代谢物，可以调节抗肿瘤免疫反应的强度和免疫治疗的疗效(图5)。

图5.免疫治疗的疗效受微生物衍生代谢物的影响。

免疫治疗已成为当前癌症治疗的主流策略，特别是免疫检查点阻断治疗和过继性免疫治疗。许多微生物代谢物是免疫治疗的佐剂，尽管有些会抑制其疗效。Muramyl dipeptide(MDP)和N-acetylglucosamine-muramyl dipeptide(GMDP)是肠球菌SagA肽聚糖水解的产物，通过与NOD2结合激活NFκB信号通路。在外源性干扰素-γ存在的情况下，肌苷与CD4+T细胞表面的腺苷2A受体(A2AR)结合，激活环磷酸腺苷/蛋白激酶A信号，最终促进CD4+T细胞分化为Th1细胞，增强抗CTLA-4抗体的有效性。此外，肌苷抑制泛素样修饰物激活酶6，稳定主要组织相容性复合体(MHC)I和程序性死亡配体1(PD-L1)。随后，肿瘤的免疫原性增强。吲哚刺激肿瘤相关巨噬细胞中的芳烃受体(AhR)，刺激其分泌白细胞介素-10和转化生长因子-β(TGF-β)；因此，它抑制肿瘤内CD8+T细胞的功能。戊酸盐可上调嵌合抗原受体T细胞分泌IFN-γ和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，增强其抗肿瘤作用。此外，戊酸盐抑制CD8+细胞毒性T淋巴细胞中的组蛋白去乙酰化酶活性，增强mTOR信号通路的激活，促进IFN-γ的合成。氧化三甲胺(TMAO)通过激活内质网应激激酶(PERK)，诱导内质网应激，增加caspase3和gasdermin E(GSDME)的表达，促进肿瘤细胞凋亡和焦亡，从而增强抗肿瘤免疫。综上所述，这些微生物代谢物具有将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的能力，可诱导强烈的免疫反应，增强免疫治疗的疗效。带有箭头的黑线表示促进作用模式，而带有条形的黑线表示抑制作用模式。带箭头的红线表示蛋白表达增加。

目前，标准的抗癌免疫疗法主要包括三大类：细胞因子、抗体和免疫细胞，三者密切相关。细胞因子根据其对炎症反应的影响可分为促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子。慢性炎症与癌症的发展密切相关，因此临床治疗癌症可以使用药物来中和促炎细胞因子或靶向其受体。促炎细胞因子IL-2增强了嵌合抗原受体T细胞的抗肿瘤能力，帮助其克服对PD-1和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的耐药性。这是因为许多癌症患者的抗肿瘤免疫能力处于“冷”状态，炎症激活了它。因此，促炎细胞因子具有双重功能。使用免疫检查点阻断(ICB)治疗可提高患者IL-12水平，增强抗肿瘤免疫；然而，它们同时增加了IL-6的水平，从而增加和加重了药物毒性。因此，在使用ICB治疗的同时阻断IL-6的功能可以提高其治疗效果。微生物代谢物主要通过调节不同细胞因子之间的相对比例来影响免疫治疗的疗效。

PD-1是一种表达于活化T细胞表面的免疫抑制分子。它通过与PD-L1结合来控制T细胞衰竭和调节免疫系统稳态。除了TCR与肽-MHCII类复合体的结合外，T细胞的激活还需要共刺激信号。T细胞表面表达的共刺激分子CD28与抗原呈递细胞表面的CD80和CD86结合，进一步激活T细胞。然而，CTLA-4与CD80和CD86结合，具有较强的亲和力，抑制T细胞的活化，从而削弱抗肿瘤免疫。为了有效治疗癌症，PD-1、PD-L1、CTLA-4单克隆抗体已应用于临床，效果显著。纳武单抗和帕姆单抗是两种已获批临床使用的PD-1阻断抗体。与对这两种药物均无反应的患者相比，对纳武单抗或帕姆单抗有反应的癌症患者的粪便和血浆SCFAs浓度明显更高，这表明肠道微生物衍生的SCFAs可能会影响免疫治疗。一些接受抗PD-1抗体治疗的黑色素瘤患者会产生耐药性，而使用FMT可以克服这种耐药性。黑素瘤患者血清代谢组分析显示，FMT后血清胆汁酸水平，特别是次级胆汁酸水平明显升高，表明克服耐药现象与次级胆汁酸水平相关。此外，SCFAs可维持纳武单抗治疗非小细胞肺癌的长期疗效。通过代谢组学数据的统计分析，微生物代谢物影响这些抗体的抗癌功效，但这些现象背后的详细机制仍有待阐明。肠球菌肽聚糖可以增强抗PD-L1抗体的抗肿瘤能力，从而提高患者的免疫能力，这表现为巨噬细胞的激活和细胞毒性T细胞比例的显著增加。肠球菌水解酶SagA将肽聚糖转化为muramyl二肽(MDP)和N-乙酰氨基葡萄糖-MDP。MDP和N-乙酰氨基葡萄糖-MDP通过与肽聚糖受体结合，激活多种免疫细胞的NFκB信号通路。这进一步诱导了Il1b和Nlrp3的表达，激活免疫系统。肌苷还创造了一个“热”免疫微环境，增强了抗PD-1和抗CTLA-4抗体的功效。它直接抑制肿瘤细胞中的泛素样修饰物激活酶6，从而赋予肿瘤细胞更强的免疫原性，增加T细胞杀伤肿瘤的能力。此外，肌苷在外源性IFN-γ存在时与A2AR结合，并通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A信号通路促进Th1细胞分化。同时，肌苷也显著提高了Th1细胞中IL-12受体和IFN-γ的表达水平。因此，肌苷增强了ICB治疗的疗效，也被认为是一种潜在的免疫佐剂。利用人工培养的大肠杆菌菌株产生大量的L-精氨酸定植肿瘤，增强了抗PD-L1抗体的抗癌功效。通过操纵大肠杆菌基因，L-精氨酸合成的负调控被忽略，精氨酸水平的增加增强了效应T细胞和记忆T细胞的功能。吲哚-3-甲醛是另一种微生物代谢物，可以防止ICB治疗引发的肠道损伤，从而优化其治疗效果。肠道微生物产生的氧化三甲胺(TMAO)促进患者免疫系统的激活，从而增强ICB治疗胰腺癌的有效性。尽管SCFAs具有抗癌作用，但它们似乎也限制了抗CTLA-4抗体在转移性黑色素瘤治疗中的功能。这是因为SCFAs减少了肿瘤特异性和记忆性T细胞的积累，并增加了Treg的比例。微生物代谢物除了可能与ICB治疗有关外，还可增强许多免疫细胞的功能，并可与过继性免疫治疗联合使用以提高其抗肿瘤疗效。SCFAs是调节免疫治疗效果的关键微生物代谢物。戊酸盐和丁酸盐抑制HDAC，增加T细胞mTOR活性。因此，T细胞分泌更多的TNF-α和IFN-γ，增强了CTLAs和嵌合抗原受体T细胞的抗肿瘤功效。此外，SCFAs调节结肠Treg细胞的稳态，而Treg细胞是免疫功能的关键调节因子。短链脂肪酸还可以影响能量代谢，改变免疫细胞的功能。例如，SCFAs促进mTOR激活，增强各种效应T细胞的抗肿瘤活性。微生物代谢物TMAO不仅能增强CD8+T细胞的抗肿瘤免疫，还能激活内质网应激激酶，增加肿瘤细胞中caspase3和gasdermin E的表达，诱导肿瘤细胞焦亡。微生物产生的吲哚复合物与肿瘤相关巨噬细胞(TAM)中的芳烃受体(AhR)结合，从而抑制CD8+T细胞的功能。γδT细胞直接靶向肿瘤细胞，且易于体外培养和增殖，可用于免疫治疗。微生物代谢物3-吲哚丙酸诱导γδT细胞释放更多颗粒酶B和穿孔素，增强其抗肿瘤作用。CXCL16由肝窦内皮细胞表达和释放，有助于积聚更多的CXCR6+自然杀伤T细胞，抑制肝脏肿瘤的生长。初级胆汁酸可增加肝窦内皮细胞CXCL16的表达，然而，当微生物将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸时，CXCL16在肝窦内皮细胞中的表达减少，损害了自然杀伤T细胞的免疫功能。综上所述，调控微生物代谢物有可能提高针对癌症的免疫治疗的疗效。

4一些微生物代谢物的双重功能

表1展示了微生物衍生代谢物在癌症进展和治疗中的主要生物学功能。尽管多种代谢物仅具有促癌或抗癌作用，但一些微生物代谢物具有双重功能。因此，需要注意的是，很难确定某一特定微生物代谢物是抑癌剂还是促癌剂，并且微生物衍生代谢物的功能与其发挥作用的条件密切相关。例如，肌苷以前被认为可以抑制Th1分化；然而，在外源性IFN-γ和共刺激的存在下，肌苷可以促进Th1分化。此外，肿瘤本身的性质也会影响微生物代谢物的功能。肿瘤异质性是一种常见的现象，导致不同类型的肿瘤对相同的微生物代谢物有不同的反应。即使是同一类型的肿瘤，其所携带的表观遗传修饰和突变基因也极其多样，并会对微生物代谢物的功能产生影响。代谢物的浓度是影响其功能的另一个关键因素。本节总结了一些微生物代谢物的双重功能(表2)。

表1.代谢物的主要生物学功能以及与这些代谢物相关的肠道微生物。

尽管SCFAs具有强大的抗癌作用，但在某些情况下，这些代谢物也会促进癌症进展。在TLR5缺陷小鼠中，摄入可溶性纤维菊粉可诱发胆汁淤积性肝癌。这一现象在很大程度上取决于肠道微生物的代谢作用。丁酸盐通过调节细胞内β-catenin的活性，促进APCMin/+MSH2−/−结肠上皮细胞向癌细胞的转化。非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌患者SCFAs浓度显著升高。高浓度的SCFAs通过增加Treg和损害CD8+T细胞的功能，从而引起免疫抑制反应。LCA促进结直肠癌的作用已被证实，但LCA也可以通过与其受体G蛋白偶联胆汁酸受体1结合，诱导人肾母细胞瘤细胞和乳腺癌源性MCF-7细胞凋亡。DCA通过激活血管结直肠生长因子受体2，促进上皮-间充质转化和血管生成拟态的形成诱导结肠癌。而在胃癌细胞系SNU-216和MKN45中，DCA可诱导mucin2和E-cadherin的表达。同时，降低Snail和基质金属蛋白酶9的表达，抑制上皮-间充质转化。氧化三甲胺与癌症进展有关，但其机制尚未完全阐明。目前认为，氧化三甲胺主要通过诱导炎症和氧化损伤促进癌症进展。例如，TMAO激活NLRP3炎性小体，并通过抑制ATG16L1介导的结肠上皮细胞自噬诱导ROS的产生，这导致结肠炎的加重和结肠癌的发生。此外，TMAO诱导肿瘤分泌VEGFA，促进血管生成和HCT116细胞的增殖。然而，氧化三甲胺可以激活免疫系统，在癌症免疫治疗中有很大的益处。烟酸是由肠道微生物产生的一种重要维生素。烟酸在低浓度时杀死结肠癌干细胞，但在高浓度时促进结肠癌干细胞增殖。UDCA通过抑制环氧化酶-2的上调和抑制NFκB信号传导来预防结肠癌的进展。然而，高剂量UDCA具有促癌作用，其机制尚不清楚。表2列出了一些代谢物的双重功能，这一领域值得进一步研究。

表2.一些微生物衍生代谢物发挥双重功能的机制和背景。

5基于对微生物代谢物的理解，探索癌症治疗的新策略

抗生素具有很强的杀菌作用，合理使用抗生素可以调节微生物组的细菌成分，进而调节微生物衍生代谢物。与广谱抗生素相反，也有各种抗生素只针对特定的细菌。万古霉素针对肠道中的革兰氏阳性细菌。作为微生物代谢物水平的调节剂，它有两个主要功能。首先，万古霉素会清除肠道中产生丁酸盐的细菌，从而提高放疗的疗效。其次，万古霉素可以杀死将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的细菌，从而影响抗癌治疗的效果。随着生物技术的发展以及对癌症和肠道微生物组的深入了解，除了使用抗生素治疗癌症的经典方法外，还出现了多种新的策略。本文以UA为例，详细阐述了如何开发新的癌症治疗策略，图6说明了UA的功能及其作为新型有效的癌症治疗方法的用途。

图6.石榴、覆盆子和坚果是富含鞣花丹宁的食物，在肠道中主要转化为鞣花酸。

随后，鞣花酸被未知的肠道微生物代谢为尿石素A(UA)。UA不仅能阻断癌症的进展，还能提高癌症治疗的疗效。它通过抑制NFκB信号通路和维持肠道屏障的完整性来发挥抗炎作用。此外，UA可以提高p53的表达和衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)的活性，从而诱导结肠癌细胞衰老。UA促进CD8+T细胞自噬，激活Wnt信号；随后形成T记忆干细胞(TSCM)，增强抗肿瘤免疫。UA还抑制Rac1/PAK1信号通路，导致肌动蛋白解聚，抑制癌细胞迁移。鉴于UA的多种抗癌机制，它被认为是一种很有前景的辅助疗法，并被广泛应用于放疗和免疫治疗。它的合成类似物UAS03在低pH值下更稳定，也有抗癌作用。因此，UA的合成类似物也可以为癌症治疗带来显著的益处。带有箭头的黑线表示促进作用模式，而带有条形的黑线表示抑制作用模式。

膳食摄入可为微生物代谢物的产生提供充足的原料。石榴、核桃和草莓都是富含鞣花丹宁的食物，而鞣花丹宁最终被肠道微生物转化为UA，对人体健康有多种益处。尽管UA来源于微生物代谢，但对产生UA的特定微生物知之甚少。人肠道内的屎肠球菌FUA027可产生UA，该菌株已被成功分离。如果发现了产生代谢物的微生物，就可以将它们开发成益生菌。此外，当完全了解微生物产生代谢物的过程时，可以设计针对微生物代谢中关键酶的中间体类似物和药物。随着UA作为一种新型辅助剂应用于癌症治疗，许多UA调节生理过程的分子机制也得以深入研究。UA阻断促进癌症进展的慢性炎症反应，诱导CD8+T细胞自噬，增强Wnt信号，促进T记忆干细胞的形成，增强抗肿瘤免疫。UA增强衰老相关β-半乳糖苷酶的表达，诱导p53依赖的细胞衰老。UA还有助于肌动蛋白解聚，降低癌细胞的迁移能力和转移。此外，UA激活Nrf2信号通路，维持肠屏障的完整性。了解UA的抗癌作用机制将有助于筛选化疗和免疫治疗药物，以实现最佳的联合治疗。然而，如上所述，许多微生物代谢物具有双重功能，一项研究表明，UA可以干扰紫杉烷的治疗效果。本文总结了一些具体的基于微生物代谢物的新型治疗策略，这些策略可以抑制癌症进展并改善癌症治疗(图7和表3)。

图7.通过调节微生物衍生代谢物来治疗癌症的新策略。

微生物中发生的各种代谢反应产生各种各样的代谢物。一般来说，代谢反应至少包含三个组成部分：底物、酶和产物。每个成分的调节、改变和修饰都会影响代谢过程，从而对癌症治疗产生影响。膳食改善，如膳食纤维摄入量的增加，为微生物提供了丰富的底物，导致短链脂肪酸的生成增加。利用噬菌体清除特定类型的微生物，这些微生物分泌的代谢物会降低肿瘤治疗的有效性，这被证明是一种有效的干预策略。粪便菌群移植(FMT)和肠-脑轴可以有效地控制患者体内的微生物种类和代谢物。微生物代谢物还通过调节多种免疫细胞的功能来影响精神状态。开发针对微生物代谢关键酶的抑制剂，并利用合成生物学技术在遗传水平上编辑和调节微生物代谢系统，也可以改变微生物代谢物水平。除了图中所示的策略外，还有许多其他治疗癌症的新策略(例如，益生菌和益生元)。

表3.基于微生物代谢物的癌症治疗策略总结。

5.1改善饮食

饮食习惯与人体健康密切相关，饮食成分的变化将直接影响微生物代谢反应中底物的浓度，进而影响微生物衍生代谢产物的水平。此外，饮食习惯的改善也通过调节肠道微生物群来影响微生物代谢物的产生。高盐饮食不仅加速阿尔茨海默病和系统性红斑狼疮的发展，还会使血压升高并促进肾细胞癌的发生。然而，高盐饮食也能抑制癌症进展，提高抗肿瘤免疫的功效。一项研究表明，高盐饮食增加了肠道中双歧杆菌的丰度和微生物代谢物马尿酸盐的水平。在高水平IFN-γ存在的情况下，马尿酸盐可以增强自然杀伤细胞杀死肿瘤的能力，并提高抗PD-1抗体的功效。因此，高盐饮食与癌症的关系有待进一步探讨。膳食纤维是肠道菌群产生短链脂肪酸所必需的一种原料。膳食纤维促进IFN-γ的产生，增加细胞毒性T细胞的比例，并增强ICB治疗的抗黑色素瘤疗效。此外，菠菜的摄入还能促进丁酸盐的产生，从而预防多种癌症的发展。高脂肪饮食可能诱发肝癌。肥胖诱导的脂磷壁酸和微生物代谢物DCA协同作用，通过TLR2上调衰老相关分泌表型因子和环氧合酶-2的表达。后者促进前列腺素E2的产生，与前列腺素E2受体4结合，抑制抗肿瘤免疫。膳食胆固醇增加微生物代谢物牛磺胆酸水平，但减少3-吲哚丙酸，从而促进非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的发展。因此，控制脂肪和胆固醇的摄入对人体健康有益。饮食中的异黄酮大豆苷元可以促进雌马酚的产生。雌马酚是一种微生物代谢物，可以通过血脑屏障。雌马酚可降低人成神经细胞瘤SH-SY5Y细胞的细胞毒性，从而发挥神经保护作用。此外，一些微生物代谢物存在于食物中。其中一种代谢物是脱氧雪腐镰刀烯醇，广泛存在于受污染的食品中。它是一种真菌有毒代谢物，增加活性氧的产生并诱导人类前列腺癌细胞凋亡。此外，它还可以调节正常前列腺上皮细胞中的PI3K/Akt信号通路，诱导细胞凋亡和自噬。

5.2噬菌体策略

噬菌体长期以来一直被广泛用于癌症治疗和疾病诊断，例如噬菌体显示抗体技术。噬菌体本身是细菌病毒，每个噬菌体针对有限数量的细菌。因此，利用噬菌体调节微生物群及微生物衍生代谢产物水平的策略是很有前景的。伊立替康负载的葡聚糖纳米颗粒与特异性裂解核梭杆菌的人唾液源噬菌体共价结合，可显著提高伊立替康治疗结肠癌的疗效。因此，经典的促肿瘤细菌—具核梭杆菌的数量在肿瘤中急剧减少。同时，内源性丁酸梭菌的增加导致SCFAs显著升高，抑制结肠癌。此外，仅使用单一噬菌体时，细菌容易产生耐药性，因此构建噬菌体组合策略可以有效提高治疗效果。靶向肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)的五噬菌体组合可以抑制肠道炎症，这一策略有可能抑制结肠炎相关的结直肠癌。

5.3调控微生物-肠-脑轴

肠道微生物产生多种神经活性代谢物，这些代谢物可传递到中枢神经系统调节精神状态。微生物代谢物4-ethylphenyl sulfate可以改变小鼠的大脑活动和焦虑行为，而SCFAs则可以调节神经元的活动。此外，肠道细菌可以合成神经递质，如γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺。焦虑和抑郁等慢性压力源与癌症的进展和癌症治疗的效果密切相关。单胺氧化酶A抑制剂在临床上主要用于治疗抑郁症，最近又被发现其有可能用于癌症免疫治疗。GABA通过与多种免疫细胞表面的GABA受体结合，调节其免疫功能，具有调节抗肿瘤免疫的潜力。例如，GABA信号可以促进肠道生发中心B细胞的分化，并调节巨噬细胞中IL-1β的产生。GABA作为抑制性神经递质，还可与中枢神经系统的GABA受体结合，影响焦虑和抑郁状态，从而控制免疫反应。SCFAs代谢的破坏导致产生抑郁样行为，然而，通过FMT增加SCFAs水平，改善抑郁程度并增强免疫细胞的功能。此外，中枢神经系统还主要通过传出神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴调节肠道微生物群的组成，影响微生物代谢物的水平。因此，合理操纵微生物群-脑-肠轴可以显著提高癌症的治疗效果。

5.4合成生物学技术

利用合成生物技术生产基因工程细菌或噬菌体，为癌症治疗带来了巨大的优势。此外，诱导启动子是一种常用的治疗工具。当肠道共生微生物中的某些代谢相关基因被诱导启动子调节时，其表达水平发生变化，从而影响微生物的代谢反应。另外，微生物衍生代谢物的水平可以通过基因工程来调节，因此，微生物代谢反应的正反馈和负反馈途径可以被改变。通过插入sagA产生的工程粪肠球菌菌株可以与抗PD-1抗体协同作用以提高其治疗效果。在大肠杆菌中删除精氨酸抑制基因(ArgR)并将ArgAfbr整合到细菌基因组中，增加了肿瘤中L-精氨酸的浓度，增强了免疫治疗的疗效。这是因为ArgAfbr具有显性突变，使得其表达不受L-精氨酸水平升高的抑制作用。

5.5新型治疗药物设计

药物可以抑制或促进微生物代谢物的产生、释放和传递。基质金属蛋白酶在上皮-间质转化中起着关键作用。DHMEQ是基于Amycolatopsis epoxyquinomicin C的结构设计的药物，可抑制NFκB信号通路，降低癌细胞中基质金属蛋白酶的表达。UAS03是UA的衍生物，在低PH下更稳定，抗结肠炎效果更好。此外，UAS03使5-FU耐药的癌细胞对5-FU敏感。肿瘤中缺氧诱导因子1高表达，使其能够耐受缺氧环境。多种微生物代谢物抑制缺氧诱导因子1的活性，因此，根据它们的结构，可以开发新的化疗药物。药物设计是一种有利的策略，因为它使我们不只是关注人类肠道微生物组产生的代谢物。例如，海洋真菌稻黑孢菌(Nigrospora oryzae)产生的黑孢素B可诱导人宫颈癌细胞凋亡，根据其结构可以开发新的化疗药物。

5.6粪便菌群移植

对于肠道微生物组或微生物代谢物水平改变的患者，FMT是一种有效的方法。许多抗癌疗法会导致肠道菌群失调。将健康供体的微生物群转移到患者体内，逐渐使失调的微生物群恢复正常。此外，将对某些治疗药物有积极反应的患者的微生物群转移到无反应患者或已产生耐药性的患者体内，可以增强药物的疗效，克服耐药性。

5.7益生菌和益生元

益生菌和益生元及其两者的联合应用，在癌症的治疗中起着至关重要的作用。多种益生菌产生大量抑制炎症和增强抗肿瘤免疫的代谢物，而益生元为益生菌产生这些代谢物提供了充足的底物来源。F. prausnitzii是最重要的产生丁酸盐的细菌，在抑制结肠癌中起关键作用。大量临床资料显示，结肠癌患者F. prausnitzii定植显著降低，非小细胞肺癌患者F. prausnitzii定植水平也降低。在菊粉和低聚木糖等益生元的调节下，F.prausnitzii的丰度和丁酸盐的水平均有所增加，从而增强了癌症治疗的疗效。补充果胶通过增加产生大量SCFAs的Lachnospiraceae和Ruminococcaceae来提高抗PD-1治疗结直肠癌的疗效。除上述策略外，还有更多的策略有待开发。光照影响微生物代谢，这些微生物在光照下产生的代谢物提高了治疗效果。

6结论与展望

本文主要从癌症进展和癌症治疗的角度阐述了肠道微生物代谢物与癌症的关系。微生物代谢物通过重塑TME和影响免疫细胞功能和细胞因子水平来调节癌症进展。此外，微生物代谢物调控多种信号通路，主要包括MAPK、PI3K/Akt、NFκB和Wnt信号通路，影响肿瘤细胞的增殖、凋亡和转移。微生物代谢物应用于放疗、化疗和免疫治疗可以显著提高癌症治疗效果，主要包括克服耐药性、改善治疗毒副作用、激活癌症患者的免疫系统等。本文还总结了一些具有双重功能的微生物代谢物，并说明了这些代谢物发挥不同功能的背景。除了用抗生素破坏微生物组的传统策略外，多种基于微生物代谢物的新策略已经开发出来。本文总结了这些治疗方法，并列举了提高这些策略效率的挑战。癌症是一个重大的人类安全问题，由于其复杂性而难以治愈。许多科学家正试图通过优化现有的治疗方法来解决这个难题。人类肠道微生物组在维持人体健康方面发挥着重要作用，这一点逐渐变得清晰起来，因为许多疾病都伴随着肠道菌群失调。此外，来自肠道微生物的代谢物能够影响癌症的进展和治疗。未来的研究可以深入探索和利用潜在机制，为癌症治疗提供新的视角。微生物代谢物在癌症进展中的研究相对广泛，目前，已知这些代谢物通过多种机制影响癌症进展：调节TME、癌症相关信号通路、DNA损伤修复、关键蛋白的表观遗传修饰以及产生活性氧以造成DNA损伤。然而，微生物代谢物影响癌症进展的未知机制仍然存在。微生物诱导的药物代谢也可引起较强的毒性作用或产生耐药性。因此，了解微生物代谢药物的过程可以让我们实现最佳的癌症联合治疗。此外，微生物代谢物也会影响放疗、化疗以及免疫治疗的疗效。目前大多数研究只关注特定的代谢物与某种癌症治疗之间的关系。然而，为了更好地利用微生物代谢物，我们需要探索因果机制，而不仅仅是观察相关现象。此外，微生物群如此庞大，并产生了大量的代谢物。虽然人们倾向于只关注代谢组学分析显示的变化最显著的代谢物，但也应关注其他代谢物。微生物除了栖息在肠道内，还存在于口腔、阴道、胃等人体器官中。这些微生物也与癌症的发生和治疗密切相关。例如，阴道内乳杆菌产生的乳酸能抑制多种肿瘤的进展。此外，肿瘤内微生物还通过影响TME和人体免疫系统来影响癌症治疗的疗效。虽然人体微生物组很重要，但源自土壤、海洋等的微生物产生的代谢物也会干扰癌症的进展和治疗。如果特殊的策略允许这些微生物在肠道或肿瘤中定植，这些微生物也可能发挥意想不到的作用。此外，大多数研究只关注特定微生物代谢物的功能；然而，代谢物之间的协同或拮抗作用还有待进一步探讨。许多重大的治疗成功都源于一种物质的发现，这种物质具有与预期相反的功能，微生物代谢物也不例外。许多微生物代谢物具有双重功能，因此在研究时，我们不能坚定地认为某种微生物代谢物只能严格地促进或抑制癌症。除了细菌衍生的代谢物，真菌也影响癌症进展和癌症治疗的有效性。然而，人们对真菌衍生的代谢物、它们的功能及其潜在机制知之甚少。作者认为，独特的代谢途径生成导致特殊代谢物的产生，识别它们并探索其机制将推动癌症研究领域的发展。

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