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彭孝军院士最新JACS：首个 II型免疫原性细胞死亡光诱导剂

花匠小妙招
2024-11-20 14:05

内质网（ER）应激是由活性氧（ROS）的过度表达引起，被认为是免疫原性细胞死亡（ICD）的一大原因。因此，探索靶向内质网的活性氧发生器是有效诱导内质网应激的优选解决方案。然而，尽管对内质网靶向光敏剂的需求比较明确，但目前为止还缺乏强大的化学工具来实现这一目标。

近期，大连理工大学彭孝军院士团队开发了一种硫代五甲炔花青（thio-pentamethine cyanine，TCy5），可作为II型ICD光诱导剂。TCy5首先是一种经典的成像发色团，它结合了良好的水溶性、强近红外吸收（>650 nm）和多样化学结构的特点。而近红外特性允许TCy5在深部组织中富集光能，并在体内发挥低组织散射的成像性能。在靶向配体的帮助下，该花青光敏剂可引起免疫反应，从而触发光免疫性癌症细胞死亡，为设计II型ICD诱导剂提供了新的思路。相关工作以“ER-Targeting Cyanine Dye as an NIR Photoinducer to Efficiently Trigger Photoimmunogenic Cancer Cell Death”为题发表在JACS。

【文章要点】

一、具有靶向功能的TCy5设计

为了实现靶向作用，作者在TCy5的meso-position用多氟苯基进行修饰，其具有两种功能：作为特定内质网靶向的配体和作为可增强ROS生成能力的强吸电子基团（EWG）（图1）。由此形成的TCy5-Ph-3F展现出了优异的ER靶向效果和高效的光动力学免疫疗法效果。不仅如此，多氟苯取代的TCy5具有良好的光稳定性，且其在二氯甲烷中的荧光量子产率可高达42.2%。由于TCy5-Ph-3F的单线态-三线态带隙较低，其在乏氧和常氧环境中均能产生丰富的活性氧，可作为一种优异的II型光敏剂进行使用。

图1分子设计示意图

二、ICD光诱导剂

在近红外辐射下，TCy5-Ph-3F染色的癌细胞，在光动力学作用下产生大量活性氧而导致内质网应激，并诱导产生大量损伤相关分子模式，其中包括葡萄糖调节蛋白质-78（GRP-78）的上调、高迁移率族蛋白盒1（HMGB1）外流和三磷酸腺苷、ecto-钙网蛋白和ecto-热休克蛋白70的分泌（图2）。此外，体内实验也检测到了树突状细胞的成熟和体内CD8+T细胞的激活，表明TCy5-Ph-3F可激活系统免疫反应。因此，在TCy5-Ph-3F近红外照射治疗的原发肿瘤模型中，可有效抑制远端肿瘤的生长。这些研究结果可以为设计高效的ICD光诱导剂提供指导，从而扩大有机分子在癌症免疫治疗中的应用前景。