靶向氨肽酶 ERAP 通过破坏 NKG2A
靶向氨肽酶 ERAP 通过破坏 NKG2A-HLA-E 抑制检查点来增强抗肿瘤免疫力
Immunity ( IF 25.5 ) Pub Date : 2024-11-18 , DOI: 10.1016/j.immuni.2024.10.013
Hsiao-Wei Tsao, Seth Anderson, Kenneth J. Finn, Jonathan J. Perera, Lomax F. Pass, Emily M. Schneider, Aiping Jiang, Rachel Fetterman, Cun Lan Chuong, Kaiya Kozuma, Marcia M. Stickler, Marc Creixell, Susan Klaeger, Kshiti Meera Phulphagar, Suzanna Rachimi, Eva K. Verzani, Niclas Olsson, Juan Dubrot, Matthew F. Pech, Whitney Silkworth, Robert T. Manguso
氨肽酶，内质网氨肽酶 1 （ERAP1），修剪肽以加载到主要组织相容性复合物 I 类（MHC I 类）中，这种活性的丧失对 MHC I 类肽组有广泛的影响。在这里，我们研究了靶向 ERAP1 在免疫检查点阻断 （ICB） 中的影响，因为 MHC I 类相互作用介导抗肿瘤免疫中的激活和抑制功能。ERAP 的缺失使小鼠肿瘤模型对 ICB 敏感，这种敏感性取决于 CD8+ T 细胞和自然杀伤 （NK） 细胞。 体内抑制筛选显示，Erap1 缺失使抑制性 NKG2A-HLA-E 检查点失活，这需要在 HLA-E 上呈现一组受限的不变表位 （VL9）。ERAP 缺失改变了 HLA-E 肽组，阻止了 NKG2A 参与。在人类中，ERAP1 和 ERAP2 在 VL9 的加工和呈递方面显示出功能冗余，而两者的缺失会使癌细胞中的 NKG2A 检查点失活。因此，ERAP 表型的缺失复制了 NKG2A-HLA-E 通路的抑制，代表了抑制这一关键检查点的一种有吸引力的方法。
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更新日期：2024-11-18
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