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综述丨常见过敏性疾病的生物靶向治疗及其导致的严重过敏反应研究进展

花匠小妙招
2024-11-24 13:13

文章来源：结核与肺部疾病杂志，2023，4(2)：169-177

doi：10.19983/j.issn.2096-8493.20230018

作者：茹一，李丽莎，关凯

作者单位：

中国医学科学院/北京协和医学院，北京协和医院变态反应科，过敏性疾病精准诊疗研究北京市重点实验室，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，协和转化医学中心，北京 100730

通信作者：李丽莎，Email：doctorlilisha@163.com；关凯，Email：dr_guankai@126.com

基金资助：国家自然科学基金(82070033)

/ 摘要/

随着对发病机制的了解，生物靶向药物作为一种精准医疗的手段被逐步应用于多种常见的过敏性疾病，并取得了良好的治疗效果。但是相较于其他国家，中国获批的药物种类更少，患者的治疗选择也更局限，扩展药物种类及适应证是发展方向。与任何新兴药物一样，安全性仍然是生物靶向药物的关键性问题，其中，严重过敏反应作为一种速发的、可危及生命的严重不良反应已经被发现发生于多种生物靶向药物的治疗过程中，但是人们对它的了解和重视程度并不够。作者回顾了8种在国际范围内用于治疗常见过敏反应的生物靶向药物：奥马珠单抗(抗IgE)、美泊利单抗(抗IL-5)、雷珠单抗(抗IL-5)、本拉珠单抗(抗IL-5)、度普利尤单抗(抗IL-4、IL-13)、曲罗芦单抗(抗IL-13)、奈莫利珠单抗(抗IL-31R)和替塞单抗(抗TSLP)，并总结归纳了几种药物的严重过敏反应发生率，以期促进医护人员对此关注，在药物使用后进行合理必要的监管，并能够在严重过敏反应发生时及时识别并予以处理。

关键词：过敏反应；药物过敏；生物靶向治疗

世界卫生组织有关数据显示，全球20%~30%的人有过敏症状，而国内过敏性疾病的发病率高达27%。其中，部分患者常规疗法效果欠佳，甚至由于激素或免疫抑制剂的大量使用造成诸多不良反应。为了让患者获得更为良好的治疗效果，近年来随着对疾病表型和发病机制的深入认知，针对特定发病途径的新疗法——生物靶向治疗应运而生。

但随着生物靶向药物使用的增加，逐渐有患者在治疗后出现严重过敏反应。严重过敏反应是一种速发的、累及1个以上系统(如皮肤、呼吸道和/或胃肠道)、可危及生命的重度过敏反应。但是临床上对于生物靶向药物导致的严重过敏反应了解并不够充分，为保障患者安全，应加强医护人员对此的了解，以便合理监管、快速识别及有效治疗。所以，笔者主要论述了常见过敏性疾病的生物靶向治疗所致严重过敏反应，以期促进医护人员对于这种现象的关注。

一、临床常用治疗过敏反应的生物靶向药物

过敏性疾病的产生机制十分复杂且多样，但大多数都涉及或源于2型免疫应答过强所导致的慢性组织炎症。在2型炎症中，抗原刺激上皮细胞产生胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、白细胞介素(IL)-25和IL-33招募树突状细胞并促进其成熟，树突状细胞进一步导致T细胞的激活和分化，辅助型T细胞2(Th2)通过IL-4和IL-13驱动过敏原特异性免疫球蛋白E(IgE)的形成。这种IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，并作为触发过敏原诱导脱颗粒的受体发挥作用。固有免疫反应方面，先天性淋巴细胞(ILC2)驱动相同的细胞类型和介质，产生由IL-5维持的嗜酸性炎症。这些炎症细胞的招募、激活和分泌导致了组织损伤和慢性炎症的产生。为了减弱上述炎症反应，减轻患者症状，目前已有8种分别针对IgE、IL-4、IL-5、IL-13、IL-31和胸腺基质淋巴细胞生成素等细胞因子的生物靶向药物在全球范围内上市，以用于不同过敏性疾病发病的不同阶段。它们分别是奥马珠单抗(抗IgE)、美泊利单抗(抗IL-5)、雷珠单抗(抗IL-5)、本拉珠单抗(抗IL-5)、度普利尤单抗(抗IL-4、IL-13)、曲罗芦单抗(抗IL-13)、奈莫利珠单抗(抗IL-31R)和替塞单抗(抗TSLP)。其中，奥马珠单抗和度普利尤单抗已被我国批准分别用于≥6岁患有中重度过敏性哮喘和中重度特应性皮炎的患者。

(一)以IgE为靶点的生物制剂

奥马珠单抗：(1)作用机制：奥马珠单抗(omalizumab)是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，由人类抗体(95%)和鼠类抗体(5%)组成，后者是活性部分，并被最小化以防止过敏反应。奥马珠单抗靶向游离血清IgE，可以防止IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的结合，以及炎症介质的释放。IgE高亲和力受体FcεRI既表达在嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和树突状细胞上，也表达在气道平滑肌细胞、内皮细胞和上皮细胞上。过敏反应快速阶段的主要病理生理特点是IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的相互作用，同时，气道平滑肌细胞可以通过产生细胞因子和趋化因子直接响应IgE、也可以通过增殖和收缩促成气道高反应，皮肤肥大细胞脱颗粒是慢性荨麻疹症状和体征发展的驱动力，鼻息肉也与嗜酸性粒细胞炎症和局部IgE的产生有关。所以奥马珠单抗对IgE的拮抗作用对过敏性哮喘、慢性自发性荨麻疹和慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者症状缓解有重要作用。这种机制最终导致这些细胞的高亲和力IgE受体下调并减弱过敏反应，持续使用可使血清游离IgE浓度降低高达98%。奥马珠单抗适应证、上市国家(地区)、适用人群及上市时间见表1。(2)所致严重过敏反应：美国科学院过敏、哮喘、免疫学组成的奥马珠单抗联合工作小组(OJTF)审查奥马珠单抗相关临床试验数据和上市后监测数据结果后得出，使用奥马珠单抗治疗的39510 例患者中0.09%出现严重过敏反应。根据自发报告和2003年6月至2006年12月约57300例患者的暴露情况，估计至少有0.2%的患者因使用奥马珠单抗而发生严重过敏反应。然而，在不同疾病患者应用奥马珠单抗时，严重过敏反应的发生率也不相同。在一篇哮喘患者使用奥马珠单抗的临床试验的报道中，严重过敏反应发生率为0.1%(3/3507)；47篇慢性自发性荨麻疹患者使用奥马珠单抗的观察性研究文献中，严重过敏反应发生率为0.2%(3/1314)；基于两项共涉及265例患者的Ⅲ期临床试验，没有慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者在接受奥马珠单抗治疗后出现严重过敏反应。此外，有研究表明，当发生对奥马珠单抗的严重过敏反应时，哮喘患者比慢性荨麻疹患者更有可能出现危及生命的结果。一项病例对照研究显示，24%的患者有与奥马珠单抗无关的严重过敏反应病史，即曾有食物、药物或其他原因引起的严重过敏反应史的患者，奥马珠单抗引起严重过敏反应的风险增加。这些报告患者的症状体征包括支气管痉挛、低血压、晕厥、荨麻疹、喉咙或舌头的血管性水肿、呼吸困难、咳嗽、胸闷和/或皮肤血管性水肿。其中，89%的患者有肺部受累的报道，14%有低血压或晕厥，15%接受住院治疗。在大多数报告中，严重过敏反应发生在前3次注射的早期，发病时间在给药后2h内。甚至在一些患者中，无症状摄入药物几年后出现了严重过敏反应症状。因此，美国食品药品监督管理局已经应用了黑框警告，建议前3剂注射后在医院进行2h的监测，随后剂次进行30min监测，并且建议为患者提供肾上腺素自动注射器。

在某些患者中，可通过皮肤点刺试验(用生理盐水稀释药物)验证患者对药物的超敏反应，如果呈阴性，则进行 1：100000 浓度(或 1.2μg/ml)的皮内试验来评估，在极少数情况下，可能需要脱敏。在某些情况下，该反应可能不是由于药物引起的，而是由于用于提高药物溶解度的添加剂(例如聚山梨醇酯)。

(二) 以IL-5 为靶点的生物制剂

IL-5是一种能调节嗜酸性粒细胞增殖、成熟、活化的细胞因子，为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要信号。因此，它是严重嗜酸性粒细胞性哮喘的重要治疗靶点。

1.美泊利单抗：(1)作用机制：美泊利单抗(mepolizumab)源于中国仓鼠的卵巢细胞，是一种针对 IL-5 的人源化 IgG1 单克隆抗体。美泊利单抗与人的IL-5结合，从而阻断IL-5的α链与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，以降低嗜酸性粒细胞在血液、组织中的浓度，减少嗜酸性粒细胞所介导的炎性反应，因此可减少严重哮喘发作并缓解鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者的相关症状。2019年7月，美泊利单抗以预装注射器的形式上市，可用于自行注射。真实世界的观察性研究结果显示，接受美泊利单抗治疗的患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘的青少年和成人的病情加重和住院次数较少，口服糖皮质激素负荷较低，症状控制和生活质量也更好，347例患者经平均3.5年的美泊利单抗治疗后嗜酸性粒细胞计数减少了78%。另有研究表明，美泊利单抗能够缩小鼻息肉，并缓解鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者的鼻部症状。(2)所致严重过敏反应：到目前为止，仅有Jingo等于2020年报道了1例严重哮喘患者，经美泊利单抗治疗后出现严重过敏反应，其他研究中都没有严重过敏反应的报告。涉及854例鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者的研究中，也没有患者在接受美泊利单抗治疗后发生严重过敏反应。然而，在Li等的研究中发现美泊利单抗的药物警戒信号虽然低但是存在。随着该药物上市时间的延长，使用例次的增多，可能会陆续出现更多严重过敏反应症状。另外，4%~5%的患者检查出抗药物抗体阳性结果，但没有迹象表明抗药物抗体阳性与超敏反应有关或影响药物疗效。

2.雷珠单抗：(1)作用机制：雷珠单抗(reslizumab)是一种人源型 IgG4 单克隆抗体，与美泊利单抗在针对 IL-5 方面具有相似的作用机制。在多项随机对照试验中对未受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘患者进行研究，证明了雷珠单抗可以减少嗜酸性粒细胞绝对计数，减少哮喘恶化程度，并具有改善肺功能的作用。另有研究发现，雷珠单抗使哮喘恶化减少50%，第1秒用力呼气容积(FEV1)雷珠单抗组比安慰剂组增加110ml，并有效改善生活质量指数。(2)所致严重过敏反应：在3期临床试验中，有0.3%的患者在使用雷珠单抗后发生严重过敏反应，最早发生在第2次用药时，在输液过程中或输液后20min内发生。表现包括呼吸困难、氧饱和度下降、喘息、呕吐、皮肤和黏膜受累等。在一项哮喘患者使用雷珠单抗的临床试验中，953例患者中有2例被报告发生严重过敏反应(0.2%)；另一项研究中，1028例患者中有3例被报告发生严重过敏反应(0.3%)，其中2例都曾有过药物超敏反应病史。这促使美国食品和药品监督管理局对雷珠单抗提出了黑框警告，建议在医院输注并进行密切监测。然而，目前还没有关于雷珠单抗输注后观察时间和开具肾上腺素自动注射器的建议。严重过敏反应事件的根本原因尚未得到充分的研究，尽管超敏反应在嗜酸性粒细胞性哮喘患者中可能比在普通人群中更常见。有研究认为，雷珠单抗中与产品相关的因素(糖基化，制造雷珠单抗细胞底物中残留的核酸和宿主细胞蛋白)可能会影响免疫原性并影响严重过敏反应的发生率。宿主细胞衍生的杂质对雷珠单抗严重过敏反应的影响仍不清楚。值得注意的是，与治疗相关的严重过敏反应患者的雷珠单抗特异性IgE、IgG抗体均为阴性，并且与严重过敏反应或其他临床不良反应无关，此外，雷珠单抗的安全性在抗药抗体阳性和阴性的患者之间没有区别。

3.本拉珠单抗：(1)作用机制：本拉珠单抗(benralizumab)是一种人源化IgG1单抗，可与 IL-5受体的α亚基特异性结合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性诱导嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的凋亡来治疗严重嗜酸性粒细胞性哮喘。本拉珠单抗目前有预装注射器可用于自我注射。本拉珠单抗已被证明可以减少28%~51%的哮喘恶化，同时FEV1改善116~159ml。接受本拉珠单抗的患者能够平均减少75%的吸入激素用量，52%的患者能够完全停用。在一项随机对照试验中，38例因哮喘恶化而到急诊科就诊的患者被给予单剂量的静脉注射本拉珠单抗。在接下来的12周内，患者病情恶化数量减少了49%，需要住院治疗的病情恶化数量减少了60%。(2)所致严重过敏反应：在一项针对1576例接受本拉珠单抗治疗的哮喘患者的调查研究中发现，有1例治疗后出现严重过敏反应症状的患者。在Li等的研究中发现接受本拉珠单抗治疗的患者因严重过敏反应首次或长期住院的风险明显高于接受奥马珠单抗治疗的患者。有研究显示，3%的患者在本拉珠单抗治疗后出现超敏反应(包括荨麻疹、血管性水肿、严重过敏反应和变应性肉芽肿性血管炎)，其中共有9例被报告者认为与治疗有因果关系。另外，13%~15%的患者检查出抗药物抗体阳性结果，但没有迹象表明抗药物抗体阳性与超敏反应有关或影响药物疗效。

(三) 以IL-4和/或IL-13为靶点的生物制剂

1.度普利尤单抗：(1)作用机制：度普利尤单抗(dupilumab)是第一个生物制剂，也是目前唯一一个靶向IL-4受体α的mAb，可同时抑制IL-4和IL-13的信号传导。单独靶向IL-4或IL-13对治疗哮喘的结果不尽如人意，可能是因为只靶向其中一种细胞因子并不能消除气道炎症。IL-4和IL-13是促进IgE产生和招募炎症细胞的关键细胞因子，此外还可以刺激杯状细胞增生，调节气道高反应性和气道重塑；特应性皮炎的炎症和皮肤屏障缺陷都主要由Th2细胞介导，其中IL-4和IL-13诱导表皮的海绵状增生，减少角质细胞中丝状蛋白基因的表达，从而导致皮肤屏障的破坏，还能诱导IL-31的表达，导致特应性皮炎患者的瘙痒感增加；2型炎症(包括IL-4和IL-13)既能诱导鼻窦黏膜的慢性炎症状态，又能导致鼻息肉的组织重塑和生长。所以，度普利尤单抗对IL-4和IL-13信号传导的抑制可有效缓解患者症状。该药可使哮喘恶化减少，FEV1改善，迅速改善肺功能，同时降低中度至重度哮喘的2型炎症水平(呼出气一氧化氮、胸腺和活化调节趋化因子、嗜酸性粒细胞活化趋化因子和IgE)，口服糖皮质激素的使用量也明显减少；成人中重度特应性皮炎患者皮肤状态、焦虑抑郁情绪及生活质量都得到了明显改善；慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者使用度普利尤单抗后鼻息肉减小且明显改善鼻部症状。(2)所致严重过敏反应：目前未见度普利尤单抗引起严重过敏反应的文献报道，且在Li等的研究中显示，度普利尤单抗是研究的5种单抗(奥马珠单抗、美泊利单抗、雷珠单抗、本拉珠单抗、度普利尤单抗)中唯一关于严重过敏反应的药物警戒信号是阴性的。这种现象可能是度普利尤单抗生产中的高度人源化(99%)造成的，而其他的生物靶向药物使用了无法产生人源化碳水化合物侧链的转基因小鼠品系，所以人源化成分仅为90%，也会使得药物的免疫原性提高。关于使用生物疗法的另一个担忧是抗药抗体的发展，一项长期研究的结果显示，使用度普利尤单抗治疗96周的中重度哮喘患者中，有7.6%的非皮质类固醇依赖性患者出现了抗药抗体，但对治疗的安全性和疗效没有影响。

2.曲罗芦单抗：(1)作用机制：曲罗芦单抗(tralokinumab)是一种全人类IgG4单克隆抗体，也是首个获批的IL-13单克隆抗体，阻止与IL-13受体的相互作用和随后的下游信号传导，从而抑制炎症介质的诱导和参与维护皮肤屏障基因的下调。曲罗芦单抗在第16周达到研究者整体评分法0/1(IGA0/1)、湿疹面积和严重程度指数评分(eczema area and severity index， EASI)改善75%以上的患者比例(主要终点)方面明显优于安慰剂组，同时也改善了最严重的日常瘙痒、皮肤病生活质量指数(dermatology life quality index， DLQI)和特应性皮炎评分(scoring atopic dermatitis index， SCORAD)(次要终点)的得分。(2)所致严重过敏反应：欧洲药品管理局于2021年4月发布的审评报告中显示，没有观察到特应性皮炎患者使用曲罗芦单抗后出现免疫原性相关的不良事件(如免疫复合物疾病、血清病/血清病样反应或严重过敏反应)。同时，一项涉及1227例接受曲罗芦单抗治疗的特应性皮炎患者的研究中也没有严重不良反应的出现。研究发现，曲罗芦单抗的糖类特征及其进行Fab-臂交换的能力不会影响曲罗芦单抗的免疫原性，也并不表明其治疗会增加严重过敏反应或超敏反应的风险。

(四) 以IL-31为靶点的生物制剂

奈莫利珠单抗：(1)作用机制：奈莫利珠单抗(nemolizumab)是一种针对IL-31受体A(IL-31RA)的人源化单克隆抗体。特应性皮炎是一种慢性皮肤病，以瘙痒性湿疹为特征，持续的瘙痒可导致注意力不集中和睡眠障碍，显著降低生活质量。与瘙痒相关的抓挠会加重皮肤症状，导致瘙痒进一步加剧的恶性循环，也是特应性皮炎的发病机制之一。Th2细胞在特应性皮炎的皮疹中被激活，IL-31是一种主要由Th2细胞产生的细胞因子，且已知是特应性皮炎的主要致瘙痒物质之一。奈莫利珠单抗能竞争性地与IL-31和IL-31RA结合，从而抑制IL-31与受体的结合和随后的细胞内信号传导。在日本的Ⅲ期临床试验中，中重度特应性皮炎患者在接受奈莫利珠单抗治疗后瘙痒视觉模拟量表(VAS)有明显改善。(2)所致严重过敏反应：在日本涉及298例患者的Ⅲ期临床试验中，有1例中重度特应性皮炎患者在接受奈莫利珠单抗治疗后出现严重过敏反应，发生率为0.3%(1/298)。

(五)以TSLP为靶点的生物制剂

替塞单抗：(1)作用机制：TSLP是一种来源于上皮细胞的细胞因子，除了驱动气道的2型炎症外，还被证明可以介导气道结构细胞和免疫细胞之间的相互作用，由于它在导致气道炎症的复杂细胞和分子途径网络中处于最上游的位置，所以在哮喘发生的病理过程中起着战略性作用。替塞单抗(tezepelumab)是抑制TSLP作用的第一种人源性IgG2λ单克隆抗体，可用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性鼻炎伴鼻息肉、慢性自发性荨麻疹和嗜酸细胞性食管炎。它是唯一被批准用于严重哮喘的没有表型(如嗜酸性或过敏性)或生物标志物限制的生物制剂。多项研究显示，替塞单抗治疗能够使哮喘患者年化哮喘恶化率降低，且改善FEV1。(2)所致严重过敏反应：根据现有的研究报道，没有患者在服用替塞单抗后出现严重过敏反应症状，一项550例患者接受随机化治疗的研究中，没有需要治疗的严重过敏反应，另一项1061例患者接受随机化治疗的研究报告也阐述了如上结果，且服用替塞单抗后不良事件发生率与对照组在发生频率和类别上差异均有统计学意义。此外，Ando等的Meta分析中表明，替塞单抗治疗后的不良反应发生与度普利尤单抗、本拉珠单抗、美泊利单抗及安慰剂治疗后的不良反应发生率差异无统计学意义。

以上8种生物靶向药物在不同国家/地区批准上市时间、适用患者年龄和适应证见表1。

二、生物靶向药物所致严重过敏反应的监测与管理

根据已有研究，8种已经上市的针对常见过敏性疾病的生物靶向药物安全状况在临床试验中都被报告为良好，但是仍有几种药物使用后有严重不良反应发生的报道。有真实世界研究发现，奥马珠单抗、度普利尤单抗治疗导致严重过敏反应的死亡率为0.87%和4.76%，所以生物靶向药物导致的严重过敏反应不容小觑。

为了尽最大可能地保障生物靶向药物治疗患者的安全，我们应该从给药前、给药后两个方面进行监管，尤其是奥马珠单抗和雷珠单抗这两种严重过敏反应发生率较高的药物。

给药前：第一，知情同意，我们需要获得患者的知情同意，讨论该药物的风险、益处和替代方案；第二，健康评估，在每次注射前评估患者目前的健康状况，确定最近的健康变化是否需要暂停治疗，评估应包括生命体征和一些肺功能的测量(如呼气峰流量检测值PEF或FEV1)；第三，健康教育，提前告诉患者肾上腺素自动注射器的使用方法，并建议患者在使用奥马珠单抗之前携带肾上腺素自动注射器；第四，提前告知患者严重过敏反应的症状体征，提醒患者当以上1种或多种症状出现时，提高警惕，及时应对。

给药后：根据FDA建议，奥马珠单抗前3剂注射后应在医院进行2h的监测，随后剂次进行30min监测，其余药物观察期的长短可根据医生与患者讨论风险后的临床判断来修改。用药后出现严重过敏反应症状时的应对措施见表2。

三、总结

目前，已在全球范围内上市的临床常用治疗过敏性疾病的生物靶向药物共8种，分别是奥马珠单抗(抗IgE)、美泊利单抗(抗IL-5)、雷珠单抗(抗IL-5)、本拉珠单抗(抗IL-5)、度普利尤单抗(抗IL-4、IL-13)、曲罗芦单抗(抗IL-13)、奈莫利珠单抗(抗IL-31R)和替塞单抗(抗TSLP)。奥马珠单抗广泛认可的适应证是中重度持续性过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹，另外欧美国家还推荐应用于鼻-鼻窦炎伴鼻息肉，日本推荐用于过敏性鼻炎，这些可能是未来我国新批准的药物适应证。度普利尤单抗也被广泛认可应用于中重度特应性皮炎，另外多个国家推荐的嗜酸性粒细胞性哮喘和鼻-鼻窦炎伴鼻息肉也可能是未来我国新批准的药物适应证。多个国家推荐的美泊利单抗、本拉珠单抗和雷珠单抗对于嗜酸性粒细胞性哮喘的治疗，替塞单抗对于重度哮喘和曲罗芦单抗和奈莫利珠单抗对于特应性皮炎的治疗都可能是未来我国新批准的药物及适应证。

随着研究进展，还将有更多生物靶向药物通过临床试验走进市场，也在逐渐覆盖越来越多的靶点以更加全面地服务患者。但在使用这些药物的同时，也要注意到外来单抗可能会导致过敏体质患者的进一步过敏。目前已有多起生物靶向药物引起的严重过敏反应发生，其中主要的危险因素是女性和严重过敏反应病史，药物添加剂和人源化程度也可能是导致严重过敏反应的影响因素。另外，奥马珠单抗导致的严重过敏反应中，哮喘患者比慢性荨麻疹患者危及生命的可能性更高。为了保障患者的安全，我们应该对生物靶向药物导致严重过敏反应的情况给予充分的关注，以期能够为患者选择最为合适的药物，在药物使用后进行合理必要的监管，并能够在严重过敏反应发生时进行早期识别并处理。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献 茹一：资料收集、起草并修改文章；李丽莎、关凯：对文章的知识性内容作批判性审阅、行政/技术或材料支持

参考文献略

本文来自于“中国防痨杂志期刊社”公众号、结核与肺部疾病杂志（www.jtbld.cn）