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Cell子刊：缪洪明、康夏、唐康来团队揭示运动调控肌肉稳态的分子机制

花匠小妙招
2024-11-24 16:50

积极运动对人体健康具有多种益处，既往研究表明运动会改善包括心血管系统、神经系统在内的多器官系统的生理状态，能够缓解代谢性疾病、癌症等慢性疾病的进展。从机制上来看，肌肉在运动过程中会产生大量称为肌肉因子（myokines）的活性因子，这些肌肉因子通过自分泌、旁分泌或内分泌等形式进入到靶组织和靶器官中发挥多种生物学功能，介导了运动对生理、病理状态的调控。肌肉因子种类繁多、功能广泛，在维持组织器官稳态过程中扮演了重要的作用，是目前药物转化的研究热点，具有重要的临床转化潜力。

肌肉作为产生运动和分泌肌肉因子的器官，一方面介导了运动对其他组织器官的调控作用；另一方面其内环境也会受到运动的影响，出现诸如肌纤维（肌细胞）增粗等适应性改变。值得注意的是，像业余运动爱好者、职业运动员等规律运动人群在获得运动益处的同时，肌肉也容易受到急性损伤或者因损伤导致患肢长期制动，引起肌萎缩的可能。但是，目前对于长期规律运动后改变的肌肉内环境如何影响肌肉损伤或萎缩后的病情进展还不清楚。

成纤维/成脂肪祖细胞（fibro/adipogenic progenitors，FAP）是肌肉组织中的一群多能基质细胞。虽然FAP细胞不会直接分化为肌细胞，但是其会通过调控肌肉的纤维化、脂肪化等细胞外基质重构过程以及通过直接或间接作用调控卫星细胞的激活，积极参与到肌肉损伤或肌萎缩的病理过程中，是一种维持肌肉组织稳态不可或缺的关键支持细胞。既往有研究发现运动会调控FAP细胞的命运，但其机制存在争议，尤其是运动调控FAP细胞生物学行为的关键分子机制尚不明确。

2024年1月16日，陆军军医大学高原医学系缪洪明课题组、西部战区总医院胰腺损伤与修复四川省重点实验室康夏课题组和陆军军医大学附属第一医院（西南医院）运动医学中心唐康来课题组合作，在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Exercise-induced Musclin determines the fate of fibro-adipogenic progenitors to control muscle homeostasis 的研究论文。

该研究首次揭示了运动通过调控FAP细胞命运进而维持肌肉损伤及萎缩后内稳态的分子机制，阐明了运动相关肌肉因子Musclin在其中扮演的关键作用及下游分子机制。

该研究构建了跑台的小鼠规律运动模型，然后采用多种方法诱导肌肉损伤或肌萎缩。研究发现规律运动会显著调控FAP细胞在肌肉损伤或肌萎缩过程中的增殖、凋亡以及成脂分化能力，减少其在损伤或萎缩肌肉中的异常累积，进而改善肌肉修复过程中的纤维化或脂肪化程度。同时，长期运动能够促进肌肉损伤后肌肉干细胞的激活，增强肌肉再生能力。

为探索运动对FAP细胞命运的调控机制，研究团队筛查了肌肉因子的改变情况，发现肌肉因子Musclin表达水平在运动后的肌肉组织中显著增高，体外实验证实Musclin对FAP细胞的作用与运动对FAP细胞的调控高度相似。在体内实验中，通过构建肌细胞特异性敲除Musclin的条件性敲除小鼠（OscKO小鼠），研究团队发现在Musclin表达缺失后，运动对FAP细胞的调控作用被显著削弱，证实Musclin是运动调控FAP细胞命运的关键效应分子。

接下来，研究团队探索了外源性Musclin是否可以替代运动的作用，以便作为潜在的药物靶点。通过给予外源性Musclin重组蛋白，FAP细胞在损伤或萎缩肌肉组织中的累积被抑制，同时促进了FAP细胞支持肌肉干细胞激活的能力，有效促进了肌肉再生。

为探索Musclin调控FAP细胞的机制，研究团队通过转录组学筛查了差异表达基因，发现FILIP1L在Musclin处理组表达显著增高，在FAP细胞中特异性敲除FILIP1L后可削弱Musclin对FAP细胞增殖和凋亡的调控作用，证实FILIP1L是介导Musclin调控FAP细胞命运的关键胞内信号。进一步通过蛋白组学筛查，研究团队证实Musclin通过NPR3-AKT-FoxO3a通路调控FILIP1L的表达。有趣的是，该研究还意外发现FILIP1L会降低FAP细胞中CD47的表达，进而促进巨噬细胞对凋亡FAP细胞的清除，进而促进肌肉内稳态的恢复。

总的来说，该研究详细阐释了运动对损伤及萎缩肌肉中的FAP细胞命运的调控作用及分子机制，揭示了Musclin在其中扮演的关键角色，并充分证实了Musclin作为肌肉损伤及萎缩潜在治疗药物的潜力。研究结果揭示了肌肉因子微环境对FAP细胞的关键调控作用，为运动医学、康复医学等学科在肌肉损伤退变中的诊疗实践提供了新的理论借鉴和潜在治疗靶点。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.12.011

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