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抗真菌药物的研究进展.doc

花匠小妙招
2024-11-26 09:51

近年来，随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用，艾滋病的流行，深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。除泛发、顽固难治的浅部真菌病与甲真菌病之外，一般都采用外用药物治疗，深部感染则必需使用系统性抗真菌药。由于临床迫切需要，近年各国进行了大量天然物筛选、设计合成与结构修饰研究，获得了数以百计的具有抗真菌作用的新抗生素与新化合物，其中已有2种抗生素与3种合成药上市，供临床应用。近年国内已发表多篇有关抗真菌药物研究1与临床应用2等方面的综述，本文仅以近年上市的新药为重心，简要评述各类抗真菌药物研究进展。1抗真菌抗生素11脂肽类抗生素微生物产生的环状脂肽棘球康定ECHINOCANDINS、纽莫康定PNEUMOCANDIN、牡仑康定MULUNDOCANDIN、阿枯菌素ACULEACIN、孢利芬净SPORIOFUNGIN、FR901469与WF11899A等选择地抑制Β1,3D葡聚糖合成酶Β1,3DGLUCANSYNTHASE，阻断真菌细胞壁合成。为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净CASPOFUNGIN与米卡芬净MICAFUNGIN已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。111卡泊芬净由纽莫康定B0半合成制得，对Β1,3D葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70100倍。具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70MG，血药浓度CMAX124ΜG/ML，消除半衰期T1/2910H。适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36和70，不良反应发生率为138。对念珠菌感染的疗效90优于两性霉素B67，不良反应发生率8明显低于两性霉素B253。112米卡芬净由纽莫康定A0修饰制得。对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用，对耐氟康唑与依曲康唑的念珠菌亦有作用，但对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。每日静脉点滴其钠盐1次75MG，第4天达到稳态，CMAX为1087ΜG/ML，消除半衰期为140H。治疗侵袭性曲霉菌病、慢性坏死性曲霉菌病、念珠菌血症与食道念珠菌病等在日本与欧美的有效率分别为71与897，不良反应发生率各为179不包括临床化验值异常例与390包括临床化验值异常例4。113研究开发中的脂肽经结构修饰，已进入临床试验的品种有西洛芬净CILOFUNGIN,LY121019与阿尼芬净ANIDULAFUNGIN,VECHINOCANDIN,LY303366等。西洛芬净水溶性极低，毒性较大，已终止开发8。阿尼芬净对曲霉属有较强作用，抗念珠菌属活性大大高于两性霉素B、氟康唑与依曲康唑9，口服100MG,消除半衰期长达30H，正在进行Ⅲ期临床试验。FR901469抗念珠菌与曲霉菌活性更强，MIC为000506ΜG/ML，但对新型隐球菌无作用，水溶性好，正在进行结构修饰10。WF11899A抗小鼠白色念珠菌感染疗效优于氟康唑，但体外62ΜG/ML出现溶血现象11。12多烯大环内酯类抗生素近年报道的多烯大环内酯有高轮烯TAKANAWAENE12、3841H1、H313、AB02312、AB40014与TPU004315等近10种。七烯大环内酯3874H1与H3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素B。此外尚未见抗菌活性与急性毒性明显优于两性霉素B者。两性霉素B已应用40余年，抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、孢子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。为了降低毒副反应，近年开发出3种脂质体制剂16,17。上述两性霉素B脂质体制剂都显示出与两性霉素B相同的疗效，减轻了两性霉素B的毒性，尤其是肾毒性明显减少，与输液有关的不良反应如发热、寒战、恶心等仍可出现，但发生率比两性霉素B低。两性霉素B脂质纳米球NS718正在研究中16。脂质体制霉菌素LIPOSOMALNYSTATIN,NYOTRAN能保持制霉菌素的抗真菌活性，毒性明显减轻，欧美正在进行Ⅲ期临床试验16,17。13其他类抗生素据统计18近10年19962005来，各国报道的新抗真菌抗生素约有174种，化学结构多达30余个类型，其中有一部分抗生素专抗植物真菌，而大多数抗动物真菌的抗生素或因抗真菌谱过窄，体内活性微弱，或因细胞毒性较强等，天然物本身与经过结构修饰的产物，具有发展前景者不多，值得关注的研究有1,8,16,19,24,25131抑制真菌细胞壁合成的抗生素Β1,3D葡聚糖合成酶抑制剂ARBORCANDINC环肽类化合物,FUSACANDIN,PAPULACANDIN,CHAETIACANDIN糖脂类化合物,ASCOSTEROSIDE,ENFUMAFENGIN,ARUNDIFUNGIN,ERGOKONINA萜类化合物。有几丁质合成酶抑制剂NIKKOMYCIN,FR900403,GUANOFOSFOCIN,ARTHRICHITIN,PHELLINSIN与作用于甘露聚糖蛋白的物质PRADIMICIN,BENAOMICI等。132抑制合成的抗生素SARDARIN，BE31405，FR109615，GM237254，GR135402与L793422等。133作用于其他新靶位的抗生素MC305904作用于真菌微管蛋白，XMP445作用于杀菌性/通透性增强蛋白，PLD118抑制异亮氨酰TRNA合成酶，AUREOBASIDIN，KHAFREFUNGIN抑制肌醇磷酰神经酰胺合成酶与AKD2A，UK2A抑制电子传递等。134抗真菌增强剂与真菌外排泵抑制剂抗真菌增强剂有CITRIDONES，PHENATICACID22,23等，真菌外排泵抑制剂有MC510027，MC05172等24。2合成抗真菌药各国临床应用的合成抗真菌药有20余种，其中可用于治疗深部真菌感染的仅有5种即咪康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑与氟胞嘧啶。咪康唑治疗念珠菌、芽生菌、隐球菌、球孢子菌等深部真菌病，需静脉给药。酮康唑用于口服治疗念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌等深部真菌病，有一定肝毒性。氟康唑既可口服亦可注射，两种给药途径都表现出良好的体内动态，毒性低，对念珠菌病与隐球菌病有效，但对曲霉菌病无效。依曲康唑非但对念珠菌病与隐球菌病有效，而且对曲霉菌亦有很强作用。氟胞嘧啶用于治疗隐球菌、念珠菌与曲霉菌病，但易出现耐药性。其他药物主要用于皮肤、粘膜浅表真菌感染和阴道念珠菌感染1,2。2000年后上市的合成抗真菌药有3种，可用于深部真菌感染治疗的有2种。21唑类抗真菌药211近年上市的唑类抗真菌药2111伏立康唑UK109496为氟康唑的进一步的结构修饰物,可注射与口服。抗致病性念珠菌的MIC90为1ΜG/ML，与氟康唑相似。对克鲁氏念球菌、脱毛念球菌MIC略有升高，对耐氟康唑的白色念珠菌有活性体外。对新生隐球菌的MIC90为025ΜG/ML，对氟康唑无效的曲霉菌属的MIC90〈05ΜG/ML，与依曲康唑相似，比两性霉素B强，对耐两性霉素B的曲霉菌仍有活性