真菌与变态反应性皮肤病的相关性研究
皮肤是人体最大的器官,既是保护机体免受外界有害因素损伤的第一道屏障,也是人体与外界环境接触的场所。皮肤表面常驻着包括病毒、细菌、真菌等复杂而多样的微生物群落。随着微生态学的发展,皮肤微生态与各种皮肤疾病的相互关系也逐渐被认知,例如痤疮丙酸杆菌与痤疮,幽门螺旋杆菌与慢性荨麻疹,金黄色葡萄球菌与特应性皮炎等。新近研究显示,皮肤常驻真菌念珠菌、马拉色菌、酿酒酵母菌等可通过影响皮肤屏障、调节皮肤免疫平衡和介导炎症反应等,在多种变态反应性疾病中起重要作用（Yamazaki et al. 2017）。本文就真菌与常见的变态反应性皮肤病的相关性研究进展作一综述。
1 真菌与变态反应性皮肤病
1.1 真菌与特应性皮炎
特应性皮炎是一种慢性复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病,与遗传因素、皮肤屏障功能障碍、环境因素和免疫异常等有关（Weidinger et al. 2018）。近年来研究显示,皮肤微生态中主要的真菌菌群——马拉色菌与特应性皮炎的发病密切相关,其定植数量与特应性皮炎病情严重程度呈正相关（Oh et al. 2014）。我国陆茂等（2018）的研究显示,球形马拉色菌和限制马拉色菌是特应性皮炎患者皮肤表面的优势菌,面部皮损区含量明显高于非皮损区,重度特应性皮炎的定植率比轻中度高2-5倍。日本地区轻中度特应性皮炎患者头颈部限制马拉色菌定植率高于球形马拉色菌,但两者定植率在重度特应性皮炎患者中相当。韩国学者（Han et al. 2018）应用基因组测序方法比较8对特应性皮炎患者和健康者皮肤真菌微生态中真菌组的差异,发现特应性皮炎患者皮肤存在更丰富的真菌多样性,球形马拉色菌和限制马拉色菌为主要分离菌种,但斯洛菲马拉色菌和皮炎马拉色菌是特应性皮炎患者的特异性菌种。
马拉色菌如何加重特应性皮炎的发病机制尚未完全明确,初步研究显示马拉色菌主要通过IgE依赖性免疫机制、Th1/Th2细胞失衡和IgE非依赖性免疫机制等参与疾病的发生发展。目前WHO/IUIS过敏原命名小组委员会明确的马拉色菌相关过敏原有13种,例如Mala s1、5、6和9蛋白酶是合轴马拉色菌的主要过敏原,可经TLR2/MyD88信号通路刺激IgE介导的肥大细胞脱颗粒。球形马拉色菌的MGL_1304分子可通过与特异性IgE结合引起组胺释放,诱发Ⅰ型超敏反应,且MGL_1304致敏的特应性皮炎患者可对其他马拉色菌同源类似物Mala r8和Mala s8发生交叉过敏反应（Kohsaka et al. 2018）。因此,大多数特应性皮炎患者血清均可检测到较高水平的马拉色菌特应性IgE。抗原提呈细胞、角质形成细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞等多种细胞在特应性皮炎的发病机制中也起到重要作用。特应性皮炎患者的聚丝蛋白基因表达缺失,皮损部位神经酰胺和中间丝相关蛋白含量减少及水通道蛋白功能异常都使皮肤经表皮水分丢失量增加,引起皮肤干燥、pH升高,导致皮肤屏障功能障碍,从而促进马拉色菌过敏原释放。而且,马拉色菌及其过敏原通过受损皮肤屏障进入机体后由未成熟树突状细胞内化提呈,C‐型凝集素受体Mincle和Dectin‐2分别识别马拉色菌的亲脂成分和亲水性成分,并协同激活树突状细胞成熟,最终诱导Th2细胞免疫应答。球形马拉色菌诱导角质形成细胞分泌IL-5、IL-10和IL-13,而限制马拉色菌诱导角质形成细胞分泌IL-4,从而触发或加剧特应性皮炎的Th1/Th2细胞失衡（Ishibashi et al. 2006）。研究发现马拉色菌也可诱导人类抗原提呈细胞中NLRP3炎性体激活,促进IL-1β分泌。合轴马拉色菌可通过外泌体形式释放含有小RNA和过敏原的外泌体Mala Ex,诱导角质形成细胞分泌IL-4和TNF-α。新近研究发现,糠秕马拉色菌过敏原Mal f1不仅可以与IgE特异性结合,也可通过激活树突状细胞成熟并诱导向Th22/Th17型细胞免疫应答反应。在特应性皮炎小鼠模型中证实马拉色菌可通过IL-17/IL-23免疫调节机制促进特应性皮炎炎症反应（Li et al. 2018）。
马拉色菌相关过敏原Mala s6、Mala s11及Mala s13与内源性人类蛋白质硫氧还蛋白、锰依赖性超氧化物歧化酶及人类亲环蛋白等宿主蛋白有较高的同源性,此类过敏原可通过非IgE依赖性免疫机制引发机体过敏反应,从而加重特应性皮炎炎症反应。
此外,国内外研究显示特应性皮炎患者皮肤表面除马拉色菌外,还有较高的念珠菌和红酵母等真菌定植,且其定植量也与特应性皮炎病情严重程度呈正相关（Sharpe et al. 2015;张秀钦等 2016）。有趣的是,有研究发现特应性皮炎患者口腔白念珠菌定植率也明显高于对照组,白念珠菌也可能通过IgE依赖性免疫机制诱导特应性皮炎炎症反应（Javad et al. 2015）。像青霉、曲霉、枝孢霉等吸入性过敏原也是特应性皮炎的主要加重因素之一,特别是在合并过敏性鼻炎和/或哮喘的特应性皮炎患者中。泛真菌丝氨酸蛋白酶是这些霉菌的主要过敏原,可引起机体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ型超敏反应,并且不同霉菌的特异性IgE存在交叉反应（Crameri et al. 2014）。
1.2 马拉色菌与脂溢性皮炎
脂溢性皮炎是常见的马拉色菌相关疾病之一,马拉色菌定植率可高达90%（Barac et al. 2015）。不同国家报道的脂溢性皮炎优势菌种有较大差别。合轴马拉色菌和球形马拉色菌在中国脂溢性皮炎患者中占主导地位（Zhang et al. 2013）,日本以球形马拉色菌和糠秕马拉色菌为主,韩国则以限制马拉色菌、合轴马拉色菌及球形马拉色菌为主。
马拉色菌诱发脂溢性皮炎的发病机制还不十分清楚,目前主要认为与定植菌过度增殖、皮肤屏障破坏、机体免疫异常和个体易感性等因素相关。脂溢性皮炎好发于皮脂腺丰富的部位,而马拉色菌属嗜脂酵母,在促发因素影响下可大量繁殖,由马拉色菌分泌的脂肪酶和磷脂酶为其主要毒力因子,可水解皮肤的三酰甘油,释放油酸和花生四烯酸等不饱和脂肪酸,破坏表皮角质层屏障功能,并诱导角质形成细胞产生IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α等促炎细胞因子,引起皮肤炎症反应和脱屑。由花生四烯酸合成的前列腺素可通过趋化中性粒细胞和促进血管扩张介导炎症反应（Borda & Wikramanayake 2015;Guo et al. 2015）。也有研究显示马拉色菌定植量并不总是与脂溢性皮炎严重程度呈正相关,还可能受到宿主的免疫因素影响,例如HIV感染患者的脂溢性皮炎发病率往往明显升高,且皮损严重程度随外周血中CD4+T淋巴细胞计数下降而增加（Forrestel et al. 2016）。此外,脂溢性皮炎患者对合轴马拉色菌血清特异性IgE升高同时伴随着IgG4升高,且合轴马拉色菌rMala s6过敏原与人类亲环蛋白具有同源性,可发生交叉反应。
1.3 真菌与癣菌疹
广义上癣菌疹是指由真菌、细菌、病毒和寄生虫感染引起非感染部位的过敏反应（IIkit et al. 2012）。狭义上癣菌疹特指皮肤癣菌感染病灶处出现明显炎症时,在非癣菌感染部位皮肤发生的多形性皮疹。癣菌疹临床表现多种多样,主要包括急性播散性癣菌疹、湿疹样癣菌疹及其他少见类型,例如结节性红斑样、离心性环状红斑样、游走性栓塞性脉管炎、丹毒样及荨麻疹样癣菌疹等。亲动物型和亲土型皮肤癣菌最易诱发癣菌疹。调查研究显示须癣毛癣菌为癣菌疹的主要诱发病原菌,检出率为35%-90%,其次为絮状表皮癣菌（为17%）和红色毛癣菌（为7%）。足癣和脓癣是诱发癣菌疹的常见皮肤癣菌病,前者多伴发湿疹样型癣菌疹,发病率为3.6%-17%;后者常见于儿童,发病率接近70%,多表现为急性播散性癣菌疹和结节性红斑样癣菌疹（Topaloglu Demir & Karadag 2015）。除皮肤癣菌病外,其他深部真菌感染也可引起癣菌疹,常表现为结节性红斑样和多形红斑样。组织胞浆菌病患者常伴发多形红斑样癣菌疹。Almeida-Paes et al.（2014）统计了50例孢子丝菌病患者,其中10例巴西孢子丝菌感染者伴发结节样红斑/多形红斑样癣菌疹。
癣菌疹的临床类型与致敏的病原菌种类及宿主的免疫状态有关,一般速发型超敏反应多见于慢性复发性皮肤癣菌病患者,而迟发型超敏反应则好发于急性炎症反应的皮肤癣菌病。Shi et al.（2016）研究发现红色毛癣菌的主要致敏原Tri r2是一种Sub6蛋白,由枯草杆菌蛋白酶基因SUB6编码,可引发机体速发型和迟发型超敏反应。湿疹样型癣菌疹由Th1细胞通过分泌大量IFN-γ和TNF-α激活巨噬细胞引发IVa型超敏反应。急性播散性癣菌疹由Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13细胞因子促进肥大细胞、嗜酸性粒细胞及B细胞产生IgE和IgG4型抗体引起IVb型超敏反应。结节性红斑样癣菌疹被认为是多因素触发的超敏反应,涉及Ⅰ、Ⅱ及Ⅳ型超敏反应（IIkit et al. 2012）。也有研究者认为皮肤癣菌感染后局部的炎症反应降低了远隔部位皮肤的刺激阈值,从而促进新发皮疹的产生,这一过程可能是由角质形成细胞产生的促炎症介质IL-1、IL-6、TNF-α等介导及活化的记忆T细胞诱发。
1.4 真菌与荨麻疹
急性或慢性荨麻疹的发病与感染均有较为密切的关系。虽然细菌感染最为常见,像曲霉、青霉、枝孢霉、链格孢等真菌是慢性荨麻疹的常见气源性过敏原。Palma-Carlos & Palma-Carlos（2006）报道89例皮肤癣菌病患者中57例伴发慢性荨麻疹或血管性水肿,其中18例抗真菌治疗后荨麻疹痊愈。Godse & Zawar（2010）报道4例慢性荨麻疹患者合并皮肤癣菌病（甲癣、手癣和体股癣）,抗组胺药物治疗无效,但抗真菌治疗皮肤癣菌病后荨麻疹自愈。Zhang et al.（2016）用红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、须癣毛癣菌和白念珠菌作为皮肤点刺试验等变应原检测慢性荨麻疹患者对其阳性率,结果发现须癣毛癣菌阳性率84.9%,红色毛癣菌为75.5%,絮状表皮癣菌为71.7%,而白念珠菌仅为3.6%,提示皮肤癣菌为慢性荨麻疹的主要过敏原。研究显示毛癣菌提取物可与肥大细胞表面IgE抗体相结合,诱导肥大细胞脱颗粒,促进组胺、白三烯等炎症介质的释放。毛癣菌抗原在不同个体引发的变态反应类型有差异,一般在健康个体引发速发型超敏反应,而在毛癣菌感染患者多引发迟发型超敏反应。
有学者报道5例由花斑糠疹和马拉色菌毛囊炎诱发慢性荨麻疹病例,抗真菌及抗组胺治疗6周后均得到改善,且6个月内未复发（Zawar et al. 2018）。马拉色菌引起荨麻疹机制目前仍不清楚。有研究显示汗液中球形马拉色菌分泌的MGL_1304可诱发胆碱能荨麻疹,并且患者血清中MGL_1304特异性IgE水平明显升高（Kohsaka et al. 2018）。
1.5 真菌与尿布皮炎
尿布皮炎是新生儿、婴幼儿外阴部、臀部皮肤常见的炎症性疾病,与尿液中氮分解及局部微生物定植增加相关,临床上主要有擦伤性皮炎,刺激性接触性皮炎和尿布念珠菌病3种类型（Šikić et al. 2018）。严重的尿布皮炎与白念珠菌的存在密切相关,超过80%的病例中检测到白念珠菌定植率升高,其发生率与尿布更换频率呈负相关。外阴部位潮湿、尿布的摩擦及排泄物的刺激,导致局部皮肤屏障受损,皮肤pH升高,活化白念珠菌PHR1基因,真菌更易于入侵受损的皮肤,从而加重局部炎症反应（Rippke et al. 2018）。
1.6 真菌与光敏性皮炎及其他皮肤病
植物日光性皮炎是由于食用大量含有光敏物质的蔬菜或接触某些物质,并经过日光暴晒后,发生于颜面、上胸背部、四肢远端等暴露部位的一种光毒性炎症反应。新鲜蘑菇、木耳、香菇等真菌含有光敏性卟啉环,日晒吸收光能后可形成半抗原,与蛋白质结合产生抗原刺激机体产生抗体或激活细胞免疫,产生光变态反应。鞭挞皮炎,亦称香菇皮炎,是最常见的食用真菌引起的日光性皮炎,多在食用未熟香菇后躯干及肢体鞭挞样线状分布的红斑（Fang et al. 2017）。也有学者认为这是敏感个体对香菇多糖的一种毒性反应,但种植香菇的农民也可出现湿疹样皮炎,血清香菇特异性IgE抗体含量明显升高。
近年来的研究显示皮肤微生物与寻常痤疮、银屑病等疾病也密切相关。寻常痤疮患者皮肤及毛囊中常常可检测到大量痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌及马拉色菌。Akaza et al.（2016）研究显示限制马拉色菌和球形马拉色菌是寻常痤疮的主要常驻真菌。马拉色菌脂肪酶活性强度为痤疮丙酸杆菌的100倍,其脂肪酶可将皮脂中甘油三酯分解为甘油和游离脂肪酸,趋化中性粒细胞聚集,影响毛囊导管的异常角质化,促进炎症因子分泌,从而加重局部炎症反应。Omran & Mansori（2018）研究发现,近平滑念珠菌在寻常痤疮患者中检出率更高,该菌亦可分泌脂肪酶加重炎症反应。体外研究发现白念珠菌和痤疮杆菌能够共同形成多菌生物膜,增加菌体活性与耐药性。通过基因检测银屑病患者皮肤的真菌微生物群,结果显示与健康皮肤相比,银屑病组的真菌种类具有多样化,限制马拉色菌占主要比例,其他为曲霉、枝孢霉、隐球菌和红酵母等。
2 真菌变应原的检测
变态反应性皮肤病的发病多涉及外源性因素和内源性因素,临床上仅根据病史及体检,很多情况下难以明确真菌在变态反应性皮肤病发生中的作用,尤其是在隐匿性真菌感染或定植真菌数量增多的情况下,因此需要进行真菌特异变应原诊断试验以确定变态反应性皮肤病发作与真菌感染之间存在的必然关系。目前常用的真菌变应原检测有皮内试验、皮肤点刺试验、血清变应原特异IgE或IgG检测等。
皮内试验和皮肤点刺试验均为变应原的皮肤试验,具有简单、快速、经济、特异性高等特点,常用于检测Ⅰ型变态反应。皮内试验是采用标准化变应原进行皮肤试验的经典方法,如传统的青霉素皮试、毛癣菌素皮试和孢子丝菌素皮试等（Brockow et al. 2013）。皮肤点刺试验是目前国际变态反应组织推荐的最佳体内变应原检测方法,因其皮肤点刺损害小、点刺液含量仅为皮内试验的万分之一,故安全性更高,副作用更少,患者的疼痛感更轻。国际商品化的标准点刺液试剂盒有德国AllergoPharma公司、美国Thermo Scientific公司和法国Stallergenesand公司的产品。各产品包含的真菌变应原种类有所差异,测试结果也略有不同,常见的有烟曲霉、白念珠菌、草本枝孢霉、互格链格孢霉、产黄青霉、须癣毛癣菌等真菌变应原。Bains & Dogra（2015）对41例慢性荨麻疹和9例特应性皮炎患者进行皮肤点刺试验检测,结果发现两组患者的真菌变应原均有较高的阳性率,分别是12.2%和22.2%。
血清变应原特异IgE、IgG等检测是分别用于检测Ⅰ型变态反应和Ⅱ、Ⅲ型变态反应的试验,多在皮肤试验诊断多种变应原过敏时进行的辅助检测。目前国内外有多种商业化检测方法来测定血清中的特异性IgE,例如瑞典Pharmacia公司的Uni-CAP系统、美国ASI公司过敏原体外检测试剂盒和德国MEDIWISS公司的AlleryScreen过敏原检测系统,分别采用放射性变应原吸附试验、酶联免疫法和免疫印迹法等原理来检测。与点刺液试剂盒类似,各系统包含的真菌变应原种类也有所差异。有学者检测272例特应性皮炎患者发现84例血清中高表达混合的真菌特异性IgE（Celakovska et al. 2019）。Knight et al.（2018）比对232例变态反应性皮肤病患者血清特异性IgE和皮肤点刺试验的一致性,结果发现两种方法的一致性大于70%。但也有研究认为两种方法测定结果存在差异（Schoos et al. 2015）。血清真菌特异性IgG也被用作诊断真菌过敏性疾病,尤其是非IgE依赖性过敏反应机制所致的疾病,IgG通过与巨噬细胞,嗜碱性粒细胞和嗜碱性粒细胞上FcγRIII受体结合促进血小板活化因子的释放引发过敏反应。烟曲霉特异性IgG在诊断变应性支气管肺曲霉病中的敏感性和特异性高达89%和100%（Agarwal et al. 2017）。但也有研究者认为真菌特异性IgG的存在不一定表明致敏或具有真菌过敏的倾向。因此,变应原的检测结果需要结合病史、体格检查等进行全面的综合判断。
3 展望
人类皮肤微生态的研究尚处于初步阶段,尤其是真菌微生态的相关研究数据仍然有限。目前的研究证据显示皮肤微生态的稳定对维持皮肤屏障功能的完整性至关重要,皮肤常驻真菌如马拉色菌、念珠菌等定植量增加可通过免疫性和非免疫性机制加重特应性皮炎、脂溢性皮炎和尿布皮炎等变态反应性皮肤病。这些常驻真菌既可引起感染性皮肤病又可加重非感染性疾病的发生发展,如何界定病原菌抑或变应原对临床诊疗具有重大意义。正常皮肤和变态反应性皮肤病微生态数据库的建立,对其菌群组成和变迁的认识,将有助于我们深入了解皮肤微生态的生理学和病理学功能,明确菌群失衡状态下与临床疾病的相互关系,为菌群移植等辅助治疗提供依据,也为临床抗微生物的治疗提供节点依据,从而恢复皮肤微生态稳定,维持皮肤生物、化学等屏障的稳定,有望控制相关的变态反应性皮肤病的发生发展。
（本文责编：王敏）
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