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刘正印教授：Covid

花匠小妙招
2024-11-29 13:44

新型冠状病毒感染疾病（Coronavirus disease-19，Covid-19）在全球大流行，其合并或继发细菌/真菌感染成为患者重症化，甚至死亡的危险因素之一。临床中是否需要抗菌治疗，如何合理使用抗菌药物成为Covid-19临床治疗的难点之一。

2023年6月4日在第十六届北京感染病和肝病论坛上，中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院刘正印教授分享“Covid-19与细菌/真菌感染”。感染前沿特将精华整理成文，以飨读者。

Covid-19是病毒感染性疾病，可引起肺炎表现，早期不合并细菌感染，后期可能合并细菌感染，而真菌感染往往出现在疾病更后期。因此，不推荐Covid-19患者常规使用抗生素。但在临床实际中，很多Covid-19患者都使用了抗生素。病毒性肺炎的抗细菌治疗存在很多问题，如果继发细菌感染而未及时治疗，疾病加重将导致死亡。

Covid-19诊治过程之中需要考虑抗细菌治疗？

Covid-19合并细菌感染和继发感染荟萃分析多来自于中国的数据，显示合并细菌感染的数量较少，而Covid-19重症细菌学检出率高，在所有患者中占10%，重症患者占41%，因此重症患者与非重症患者在细菌感染治疗中的方案是截然不同的，考虑的病原菌也是不同的。

Covid-19死亡患者约50%继发细菌感染，导致脓毒症和增加患者死亡风险，可能是导致患者死亡的重要因素之一。因此，Covid-19诊治过程之中需要考虑抗细菌治疗。

Covid-19诊治过程之中是否合理使用抗菌药物？

Covid-19合并细菌感染和继发感染荟萃分析显示，大多数病人接受了抗生素治疗（71.9%，95%CI 56.1-87.7%），而实际继发感染仅14.3%，共感染仅3.5%；可见住院Covid-19患者细菌共感染相对少见，大多数病人不需要抗生素经验治疗。可见，Covid-19诊治过程之中没有合理使用抗菌药物。

Covid-19抗菌治疗的科学与艺术？

01、新冠肺炎（NCP）

诊断：任何疾病的诊断和鉴别诊断都必须依赖病史、症状、体征和辅助检查。

潜伏期：基于目前的流行病学调查，潜伏期1-14天，多为3-7天。 临床表现：以发热、干咳、乏力为主要表现，少数病例伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等；值的注意的是，部分重症患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。重症患者多在一周后出现呼吸困难和/或低氧血症。严重者快速进展为ARDS、脓毒性休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。亦可发生新冠病毒性脑炎、嗅觉丧失、心肌炎、肾损伤、皮损损害。 实验室检查：发病早期外周血白细胞总数正常或减低，淋巴细胞计数减少；部分患者可出现肝酶、LDH、肌酶和肌红蛋白增高（多为一过性）；部分危重者可见肌钙蛋白增高；有报道称63%出现蛋白尿，17%和27%肌酐和尿素氮升高，100%肾脏放射学异常；多数患者CRP和血沉升高，降钙素原（PCT）正常；严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少；病毒性检查：抗原+抗体（怀疑诊断后才开具）。 影像学检查：

02、流感合并/继发细菌肺炎的临床特点

流感早期合并（co-infection）细菌感染：起病急、病情重、高热持续不退、抗病毒无效；发热后2-4天出现黄浓痰；影像学GGO、叶段实变或坏死；核心病原为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌；近年来铜绿假单胞菌有增加趋势。

流感后继发（secondary）细菌性肺炎（HAP/VAP）：通常在起病5-7天后出现病情反复（此时病毒滴度和发热可能处在消退阶段），表现为再发热（双峰热）或热度增高，伴浓痰+/-胸痛，严重者呼吸困难、休克；胸部影像学以叶段实变或坏死性肺炎；病原体符合院内肺炎流行病学研究结果，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等。

03、流感合并/继发细菌感染相关研究的启示

1918-1919年西班牙H1N1流感死亡病例及死亡研究发现，直接死因可能是细菌二重感染；病原菌包括肺炎链球菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌及流感嗜血杆菌；1968-1969年香港H3N2流感常见细菌包括金黄色葡萄球菌；2009年甲流常见细菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌；在季节性流感和流感大流行中肺炎链球菌均为最常见致病菌。

重症流感共感染发生率以及病原学变化趋势：重症流感合并“非病毒”感染呈现上升趋势；核心致病菌如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的分离率保持相对稳定：其他致病菌感染有上升趋势，如铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、曲霉。美国35个ICU 683名2009H1N1进行为期1年队列研究显示：207例入院后72h出现细菌感染症状，起病时间为5.2d（0.3-10.1d），提示疾病早期是没有细菌感染的，在5天后出现细菌感染症状。一项针对新冠肺炎的荟萃分析发现，PCT升高（≥0.5ng/ml）的患者发展为重症的风险更高；PCT升高可能与合并细菌感染有关；因此，PCT有助于识别新冠肺炎是否合并细菌感染。

04、Covid-19抗细菌治疗问题

1周左右是关键节点，需综合考虑发病时间、病情进展、PCT等，参考病情严重性决策是否进行抗菌治疗。发病时间+影像学特征+PCT可辅助临床决策。

（1）轻症/普通Covid/无明确细菌感染证据不建议使用抗菌药物 PCT正常范围＜0.05ng/ml；当PCT达到0.5ng/ml，排除其他可能原因，则全身性细菌感染性可能性高，要密切随访；当PCT水平达到2ng/ml时，基本都为严重脓毒症；当PCT水平达到10ng/ml时，几乎均为感染性休克。

（2）进展期需要评估是否合并和或继发细菌感染

（3）重型及危重型，如评估存在合并或继发细菌、真菌感染时可使用抗菌药物 重症者往往病程已经超过5-7天，多存在细胞免疫抑制，部分患者较大剂量使用糖皮质激素，入住ICU，接受无创或有创机械通气等抢救措施，都是继发细菌、真菌感染的高危因素。

05、真菌治疗

目前Covid-19并发侵袭性霉菌感染的管理面临巨大挑战。

CAPA患者血清GM阳性率低于IAPA患者，BALF-GM有助于建立早期IPA诊断；重症Covid-19患者纤支镜下发现斑块、伪膜或溃疡病变提示CAPA可能；Covid-19合并肺毛霉病缺乏特异性临床表现，综合影像、镜检/培养和PCR可建立诊断；厚壁空洞、鸟巢征和反晕征高度提示CAPM，气道标本镜下发现宽大无分隔菌丝可建立早期诊断。

小结

Covid-19存在混合感染（共感染）和继发感染问题需要关注；谨慎解读Covid-19/继发细菌真菌感染的研究结果，关注方法学、混合vs继发、院内肺炎（HAP vs VAP）以及真菌感染问题；研究表明Covid-19治疗中存在过度使用抗生素问题；是否使用和如何使用抗细菌真菌药物考验综合能力，综合发病时间+影像学+PCT+病情严重性综合评估可以辅助临床决策。

专家简介

刘正印教授

北京协和医院感染内科主任医师、教授，硕士研究生导师。主要研究方向为院内感染（各种病原菌引起的感染，包括艾滋病的各种机会性感染），真菌感染的流行病学、药物治疗等，抗感染药物的临床药理。

擅长于各种感染性疾病疑难杂症诊治，尤其是各种复杂的细菌性感染和真菌感染的诊治。先后发表文章60余篇，参与撰写学术著作7部。院外任职有：中华医学会感染病分会委员、北京医师协会感染病分会委员、北京感染病分会委员、《内科急危重症杂志》编委、《中国真菌学杂志》、《临床肝胆病学杂志》、《临床合理用药杂志》、《中国医刊》和《中国临床医生》编委、《中华内科杂志》通讯编委。

整理/感染前沿审校/刘正印教授

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