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Nature子刊：细菌工程化——较高的抗肿瘤免疫疗法

花匠小妙招
2024-11-29 14:01

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作者：TMZHI

导读：细菌治疗肿瘤主要基于刺激机体产生的免疫反应以及部分细菌能够靶向性进入实体肿瘤内部生长繁殖的特性，通过展示肿瘤靶向分子或者敲除部分基因可以增加细菌的肿瘤靶向性和生物相容性，表达细胞毒性蛋白和免疫因子等可以有效抑制肿瘤的生长，细菌联合化疗、放疗和免疫治疗等方式对肿瘤进行综合治疗有着较高的抗肿瘤效果和低毒副作用。

近日，南华大学陈智毅教授联合中科院深圳先进技术研究院严飞研究员在《Nature Communications》合作发表了一篇题为：“Spatiotemporal control of engineered bacteria to express interferon-γ by focused ultrasound for tumor immunotherapy”的研究论文，介绍了如何通过超声完成对工程化细菌表达干扰素的时空控制，从而治疗肿瘤。

Doi: 10.1038/s41467-022-31932-x.

研究背景

由于实体瘤肿瘤微环境存在乏氧、免疫抑制等特性，目前的需要药物递送载体效果都不尽人意。细菌由于可主动靶向低氧、富营养和免疫抑制的肿瘤微环境，突破肿瘤血管和高间质压力的抵抗力并在体内增殖的能力，逐渐收到研究人员的关注。因此，对细菌进行工程化，使其更高效安全的治疗肿瘤显得尤为重要。

迄今为止，已经开发了许多技术来研究细菌中的可诱导基因表达，包括化学诱导、物理刺激和生物学方法。在众多改造方法中，超声波由于在无创性、安全性和组织穿透性方面具有显著优势，且超声波激发的束波可以聚焦到深层组织精确、局部地升高照射区域的温度的原因，可提供理想的细菌基因表达及完成完美的远程调节而独受青睐。

研究过程

1. 超声响应菌的制备：研究人员构建了含有温度驱动治疗回路的原核表达质粒进行基因工程改造（具体改造方式如下图所示），然后将重组质粒转化到大肠杆菌中MG1655（一种非致病菌）制备出超声响应菌（超声响应菌）（图1）。

图1. 通过质粒重组构建超声响应菌

2. 超声响应菌的靶向性验证：为检测工程菌的肿瘤靶向性，将超声响应菌使用荧光素标记，并经静脉注射到荷瘤小鼠体内，通过成像系统观察。结果表明，与对照组相比，肿瘤部位的活性超声响应菌积累明显较高，与无活性的超声响应菌相比，活性超声响应菌组在肿瘤中的相对荧光强度增加了5倍（图2）。

图2. 超声响应菌在荷瘤小鼠体内的分布

3. 超声响应菌介导的肿瘤治疗效果：研究人员发现在超声介导下，输入超声响应菌的小鼠肿瘤组织中发生明显的凋亡，肿瘤体积明显缩小；且相比于对照组，其中位生存时间显著延长18天（60 days vs 42 days）。此外，超声响应菌有效激活了抗肿瘤免疫，其联合超声诱发的免疫反应显著抑制了远处转移肿瘤的生长，并延长了转移瘤小鼠的生存时间（图3）。