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Angew：Brønsted酸催化不对称合成cis-四氢大麻素

花匠小妙招
2024-11-30 03:57

导读

近日，德国莱比锡大学Christoph Schneider课题组报道了一种1-芳基萜烯醇的催化不对称环化反应，通过一步反应可直接合成一系列对映体富集的Δ9-cis-四氢大麻素（tetrahydrocannabinoid）骨架。其中该反应使用强酸性IDPis（imidodiphosphorimidates）作为手性催化剂，可使反应具有良好的收率以及出色的对映选择性。在脱去MOM保护基后，一些天然存在的cannabimimetica，如(-)-cis-Δ9-四氢大麻酚和(-)-Perrottetinene以及一些非天然类似物，仅通过3步仿生序列即可获得。文章链接DOI：10.1002/anie.202302475

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

四氢大麻酚（THC）是一种来自大麻的异戊二烯化间苯二酚聚酮（isoprenylated resorcinol polyketide），由于其独特的生物活性，是迄今为止研究最多的植物大麻素。实际上，此类化合物包括三种天然存在的异构体形式：Δ9-trans-THC，Δ8-trans-THC和Δ9-cis-THC。尽管化学家们已经彻底研究了反式构型类似物的生物活性并开发了相关的全合成，但Δ9-cis-THC及其结构类似物自1977年分离以来只受到了很少的关注。直到2014年，Carreira课题组首次探索了Δ9-cis-THC的对映选择性全合成（Scheme 1A）。其中，该策略基于不对称烯丙基烷基化反应（AAA），在合成早期使用两种不同的手性催化剂建立绝对构型。随后，通过五步，可实现Δ9-cis-THC的合成。最近，化学家利用这种天然产物，对含有Δ9-cis-THC的大麻骨架的化合物进行了精神特性（psychotropic properties）的研究（Scheme 1B）。(-)-Perrottetinene代表另一种天然存在的Δ9-cis-THC，其仅在芳香单元的侧链上有所不同。对于(-)-Perrottetinene天然产物的全合成，Kim课题组也采用了一种类似的AAA策略。然而，对于(+)-Epiconicol的不对称全合成，目前仍有待进一步的探索。受大麻素生物合成的启发，化学家们研究了一种更为简单的路线，该路线涉及一种中介阳离子（intermediary cation），可实现多种天然植物大麻素的合成（Scheme 1C）。其中，该策略使用1-芳基萜基醇作为前体，在化学计量的非手性Lewis酸或Brønsted酸催化下不可避免地导致外消旋产物（Scheme 1D）。基于近年来对于Brønsted酸催化的对映选择性环加成反应的研究，近日，德国莱比锡大学Christoph Schneider课题组报道了一种1-芳基萜烯醇的催化不对称环化反应，可直接合成一系列对映体富集的Δ9-cis-THC骨架（Scheme 1E）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1-芳基橙花醇1a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以IDPi 6e作为催化剂，在甲苯溶剂中-85 oC反应4 d，可以83%的收率得到Δ9-cis-THC产物2a，er为98:2。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，通过该策略可合成一系列天然产物的前体，如2a-2c，收率为27-85%，dr为17:1->20:1，er为89:11-98:2。其次，当底物1中的芳基上含有一系列不同的取代基或侧链上含有其它的烷基取代时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2d-2o，收率为52-97%，dr为7:1->20:1，er为84.5:15.5-97:3。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对该反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，通过上述合成的产物2，在AcCl/MeOH/CH2Cl2条件下进行脱保护，可分别合成(-)-cis-Δ9-THC （7a，收率为85%）、(-)-Perrottetinene（7b，收率为92%）和(-)-Epiconicol（7c，收率为72%）。同时，通过脱去MOM保护基后，还可获得具有价值的手性砌块7d和7e，可用于合成Bisabosqual骨架，收率为66-78%。值得注意的是，该反应必须在脱气溶剂、避光、温度不超过20 oC条件下进行，以防止形成的产物发生氧化分解。此外，以橙花醇为初始底物，根据文献的条件可合成中间体1a。1a经催化不对称环化反应以及脱保护后，可以两步71%的收率得到(-)-cis-Δ9-THC（7a），进一步证明了反应的实用性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 4）。首先，在1a的克级规模实验中，分离出一种副产物（MOM-1a’），其在标准条件下可继续转化为产物2a。这清楚地表明了反应通过双共振稳定的阳离子进行，并且醇1的任一异构体都可以作为底物和MOM基团清除剂（Scheme 4A）。其次，当使用缺乏萜烯丙基双键的苄醇8为底物在标准条件下反应时，反应速度十分缓慢（26 d），可获得单一反式构型立体异构体的产物9，收率与对映选择性均偏低。因此，衍生自苄醇8的不太稳定的阳离子可能通过协同的oxa-Diels-Alder机理采取不同的反应途径进行（Scheme 4B）。此外，在形成MOM保护的Epiconicol（2c）的反应中，副产物被确定为消除产物10，其中已经形成了新的C-C键，但未形成C-O键（Scheme 4C）。

最后，基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 4D）。首先，在手性Brønsted酸的影响下，1-芳基橙花醇1可以异构化为相应的肉桂醇1’。异构体1和1’在被催化剂质子化后脱水，生成相同的双共振稳定阳离子，该阳离子经历Prins型或tail-to-head环化。根据前期Jacobsen课题组对于橙花基酰氯的对映选择性tail-to-head环化计算的类似过渡态研究表明，双键堆叠在烯丙基阳离子上，可与IDPi（中间体I）的阴离子形成离子对。为了解释观察到的顺式选择性，作者认为中间的烯丙基阳离子形成镰刀形（sickle-shape）。在C-C键形成时，可形成阳离子中间体II。随后，相邻的MOM-醚进攻该阳离子，可实现吡喃环的闭合，生成中间体III。中间体II和III可能处于平衡状态，直到氧鎓离子III与1-芳基橙花酚1或其异构体1’进行转乙酰化（transacetalization），可获得最终产物2、手性催化剂和1或1’的MOM-醚，这将是下一个催化循环的底物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

德国莱比锡大学Christoph Schneider课题组报道了一种1-芳基橙花醇的催化不对称环化反应，可合成一系列对映体富集的Δ9-cis-四氢大麻素骨架。其中该反应使用强酸性IDPis作为手性催化剂（低至0.5 mol%的催化剂负载量），可使反应具有良好的收率以及出色的对映选择性。其次，该反应通过tail-to-head环化进行，在一个过程中可构建多达三个手性中心，其中一个为四取代手性中心。此外，植物大麻素中发现的每一种最常见的侧链都可以很容易地结合。天然丰富的Δ9- cis-THC仅需3步即可从现成的前体以高度直接的方式合成，这是迄今为止此类天然产物中最短的对映选择性全合成路线。

文献详情：

Caroline Dorsch, Christoph Schneider*. Brønsted Acid Catalyzed Asymmetric Synthesis of cis-Tetrahydrocannabinoids. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202302475