《科学》子刊：碱基编辑新突破！治疗罕见免疫缺陷，临床试验已启动
▎药明康德内容团队编辑
X连锁慢性肉芽肿性疾病（X-CGD）是一类罕见的先天性免疫缺陷，患者会反复出现侵袭性感染、炎症过度和炎症性肠病，导致感染发病率和早期死亡率增加。
人们已经发现，X-CGD由细胞色素b-245的β链（CYBB）基因突变引起，这样的特征让科学家们看到了通过碱基编辑器来纠正CYBB突变的希望。不过，碱基编辑器使用的Cas9酶需要存在原间隔区相邻基序（PAM），这样的特点限制了碱基编辑器的应用。
为此，美国过敏和传染病研究所（NIAID）和马萨诸塞州总医院的研究团队设计了无PAM Cas酶——SpRY。不过，基于SpRY的碱基编辑器纠正造血干细胞和祖细胞（HSPC）突变的效率、特异性与适用于尚未得到广泛研究。
在一项发表于《科学-转化医学》的最新研究中，该研究团队使用腺嘌呤碱基编辑器ABE8e优化了SpRY酶，并将其用于从X-CGD患者体内提取的HSPC。结果，经过改造的ABE8e-SpRY可以访问HSPC中的一系列靶点，并纠正导致X-CGD的CYBB突变。
论文指出，ABE8e-SpRY可实现高达70%的校正，效率是传统方法的3.5倍以上，同时将脱靶效应降至最低。将碱基编辑的HSPC移植到免疫缺陷小鼠体内后，编辑后的等位基因仍然存在。
研究团队指出，碱基编辑器在应对这一挑战方面具有先天优势：碱基编辑器可以直接纠正序列，而无需将新的遗传物质永久性地引入细胞，因此风险更低；此外，借助高度灵活可改造的CRISPR-Cas9酶，碱基编辑器可以访问更广泛的靶点，因此有望纠正大量不同的基因突变。
“我们对使用碱基编辑直接纠正突变感到兴奋，因为这种方法不同于传统基因疗法，它不会过度表达纠正基因，” 该研究的共同通讯作者Benjamin Kleinstiver研究员表示，“我们的研究结果表明，经过改造的CRISPR-Cas9酶可以带来益处，并将激励更多使用碱基编辑器纠正导致先天性免疫错误和其他疾病的研究。”
目前，基于这项研究的首次临床试验已经启动。期待这项全新策略可以为罕见遗传性疾病患者带来治愈的希望。
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