【NIR-II近红外二区成像】NIR-II近红外二区成像-花菁类染料生物成像
摘要
硫代部花菁是氮杂环阳离子和末端氨基、 羟基或烷氧基通过π共轭桥连在一起的一类荧光染料, 具有优异的光学性质和生物相容性, 其近红外发射优势以及光敏特性使以硫代部花菁为骨架的荧光探针和诊疗试剂在荧光/光声成像和肿瘤治疗方面发挥着重要作用. 本文综合评述了基于硫代部花菁构建的荧光探针和诊疗分子在识别各种生命或环境分析物以及光基疗法中的研究及应用, 讨论了该领域面临的问题， 并对未来的发展趋势进行了展望.
关键词： 硫代部花菁 ; 荧光探针 ; 光动力治疗 ; 光热治疗
Abstract
Thioxanthene-hemicyanine is a fluorescent dye in which a nitrogen heterocyclic cation moiety and a terminal amino， hydroxyl or alkoxy amino group are linked by π-conjugated bridge. Thioxanthene-hemicyanine has outstanding photophysical properties and great biocompatibility， and its unique near-infrared emission and photosensitive features enable it to play a crucial role in the study of fluorescence detection and tumor therapy. This article reviews the research and application of thioxanthene-hemicyanine-based fluorescent probes and photosensitive molecules in the recognition of various biomarkers and phototherapy of diseases， respectively.
Keywords： Thioxanthene-hemicyanine ; Fluorescent probe ; Photodynamic therapy ; Photothermal therapy
荧光成像技术由于其操作简便、 灵敏度高、 安全环保和无创实时分析等优点在农业化工、 生命健康、 医药科学及生活环境等领域得到快速发展［1~6］. 特别是， 近红外荧光（NIRF）成像（650~1700 nm）可以克服可见光穿透深度的缺陷， 实现在几毫米到厘米组织深度内构建高分辨率图像［7~9］. 目前， 科研人员发现了一系列近红外荧光染料（包括氟硼二吡咯、 花菁类、 酞菁、 方酸菁、 卟啉类和部花菁等）， 它们与不同的识别基团结合， 可用于可视化检测生命体分析物和环境小分子物质［10~12］. 随着科学技术的飞速发展， 研究人员对荧光探针性能的要求也逐渐提高， 探索高效的新型荧光探针仍是一个重要的研究课题.
自2012年林伟英课题组［13］首次报道氧杂蒽类部花菁荧光团以来， 科研人员以此为骨架致力于寻找新的策略来发展近红外小分子荧光成像探针. 此类荧光探针的最大吸收和发射波长位于近红外区域， 具有通过羟基或氨基修饰来调控近红外荧光“开-关”的特点， 在生物标志物检测和疾病诊断［主要包括炎症、 关键脏器受损（肝损伤和肾损伤）、 皮肤病、 肠道疾病和癌症等［14~21］］中得到广泛应用. 研究者们主要从成像深度和空间分辨率、 选择性和灵敏度、 细胞膜渗透性、 水溶性、 药代动力学和体内清除率等方面来提高成像性能［22~25］， 然而氧杂蒽类部花菁有限的发射波长限制了其在深层病变组织的穿透能力， 同时也不利于多模态成像（如荧光和光声成像）指导下的医学诊断（图1）. 尽管有大量的研究工作试图通过增大共轭体系或加强“推-拉”电子效应来延长波长， 但繁琐的合成步骤和光学亮度低限制了它们的进一步应用. 因此， 设计一类合成简易又能满足检测和成像要求的部花菁染料具有重要价值.
Fig.1
Fig.1 Representative hemicyanine scaffolds according to their emission wavelengths
硫代部花菁荧光分子作为新型的花菁染之一， 于2020年由曾宪顺等［26］首次报道， 此类荧光团不仅继承了传统氧杂蒽部花菁染料的合成简便、 摩尔消光系数高和稳定性较好等优势， 还进一步延长了吸收和发射波长（λabs≈730 nm， λem≈760 nm）， 具有组织穿透深度更深的近红外荧光成像潜力. 硫代部花菁结构包含一个氮杂环阳离子（电子受体）和一个末端氨基、 羟基或烷氧基（电子供体）， 它们之间通过 π共轭桥连在一起， 电子给体和受体之间存在激发态分子内电荷转移（ICT）过程， 从而形成典型的 D-π-A共轭结构［27~31］. 这类化合物的传感机制通常是用特异性识别基团笼蔽电子供体以阻断ICT过程， 进而猝灭荧光， 当笼蔽基团被选择性地切割后， 荧光信号恢复， 实现“点亮型”或“比例型”生物标志物特异性检测（图2）. 值得一提的是， 硫代部花菁染料更长的吸收/发射波长特性赋予了它们光声成像和近红外光激发的光疗功能， 这是硫代部花菁另一个重要的应用领域. 本文对基于硫代部花菁染料构建的荧光探针以及诊疗应用进行了综合评述.
Fig.2
Fig.2 General design strategy of activatable fluorescent probes based on the thioxanthene⁃hemicyanine scaffold
1 硫代部花菁类荧光染料
荧光成像能够以高灵敏度和特异性实现疾病相关生物标志物的无创和实时可视化检测， 成为手术导航和疾病早期诊断的技术之一. 相较于紫外或可见光发射， 近红外荧光（650~1700 nm）具有更深的组织穿透力、 最小信噪比和更高的空间分辨率， 然而有限的组织穿透性（<1 mm）使得荧光成像检测仍存在重大挑战［32］. 近年来， 结合超声成像和光学成像的特点， 新兴的光声成像（PAI）技术为深层组织成像提供了更高的分辨率和更好的光学对比度. 荧光与光声相结合的双模态成像可以非侵入式为病灶区域提供更为丰富的信息， 为疾病做出准确诊断， 这也是分子影像学的发展趋势［33~35］. 因此， 具有近红外吸收和发射可调的硫代部花菁染料在生物成像方面得到了广泛应用. 根据荧光或光声信号变化特性， 硫代部花菁探针成像大致可分为“近红外荧光成像”和“荧光/光声双模态成像”两类荧光探针.
1.1 近红外荧光成像
基于调节硫代部花菁染料ICT特性的传感机制是生物成像的基础. 硫代部花菁结构包含一个氮杂环阳离子季铵盐（作为电子受体）和一个末端羟基、 氨基或烷氧基（作为电子供体）， 它们之间通过π-共轭桥连在一起， 从而形成典型的“D-π-A”共轭结构. 其一般设计原理是生物标志物反应基团笼蔽电子供体， 抑制ICT过程从而猝灭荧光， 当响应分析物后， 硫代部花菁荧光团被释放并产生光学信号变化， 这种“保护-脱保护”策略经常用于设计“点亮型”的近红外荧光成像探针. 探针的特异性响应机制依赖于笼蔽基团和生物标志物间的特异性反应， 如氧化环加成、 还原重排、 金属介导的氧化还原断裂、 酶切割等.
2020年， Zeng等［26］首次用硫原子替换氧原子的方法合成了硫代部花菁， 并通过密度泛函理论（DFT）计算证明了硫原子可以降低部花菁荧光团的LUMO能级以实现延长吸收/发射波长， 达到近红外成像的目的. 在此基础上， 他们以硫代部花菁荧光团为母体， 构建了一例新型溶酶体靶向的酸性磷酸酶（ACP）探针1（图3）， 探针识别ACP后， 其识别基团磷酸保护基脱落， 765 nm处的近红外荧光开启并增强. 该探针对ACP的检测表现出高选择性和灵敏度， 检测限低至0.48 U/L， 并被成功用于细胞溶酶体中内源性ACP水平的成像. 此外， 该探针还可用于筛选潜在的ACP抑制剂， 这将对研究酸性磷酸酶活性在疾病诊断方面具有重要的指导作用.
Fig.3
Fig.3 Structures of probes 1—7
同年， Zeng等［36］又以丙烯酸酯为识别位点， 合成了一例溶酶体靶向的近红外半胱氨酸（Cys）探针2（图3）. 在Cys存在下， Cys与丙烯酸酯发生迈克尔加成反应， 并迅速发生分子内重排环化， 释放荧光分子， 引起吸收波长的红移和770 nm处的荧光明显增强. 研究表明， 探针对Cys的检测限（LOD）为21.2 nmol/L， 这远低于细胞（30~200 mmol/L）和血浆（12~15 mmol/L）中内源性Cys水平， 识别的准一级速率常数为276 L·mol‒1·s‒1， 有效地避免了谷胱甘肽（GSH）和高半胱氨酸（HCy）的干扰. 此外， 该探针具有较低的细胞毒性（20 μmol/L探针处理Hela细胞24 h， 细胞存活率可达85%以上）， 已成功应用于HeLa细胞溶酶体内源性半胱氨酸成像.
2022年， Zeng等［37］又合成了另一例硫代部花菁类Cys探针3（图3）， 该探针依然选择丙烯酸酯为识别基团， 苯并吲哚上共轭苯环使其荧光发射波长延长至803 nm， 斯托克斯位移提高到68 nm. 探针3对Cys的检测限为0.166 μmol/L， 可有效区分开GSH和HCy， 并且能够对线粒体中的内源性Cys进行成像， 为探索Cys调节线粒体氧化应激的特定功能和机制提供了机会.
同时， Zeng等［38，39］以硫代部花菁结构为母体和“保护-脱保护”为策略又相继报道了两例“点亮型”探针， 分别为二价钯离子（Pd2+）探针4和水合肼（NH2NH2）探针5（图3）. 探针4利用烯丙基碳酸酯基团作为特定的Pd2+响应位点， 表现出对Pd2+检测的高选择性和灵敏度（LOD=21.3 nmol/L）. 在Pd2+存在下， 探针在750 nm处的荧光明显增强， 并在活细胞成像时特异性地积聚在溶酶体中. 探针5响应NH2NH2后的荧光发射波长为803 nm， 斯托克斯位移提高至158 nm， 可以特异性和高灵敏度识别水合肼， 检测限为0.23 μmol/L， 低于美国环境保护署（EPA）认可的饮用水中NH2NH2的最高阈值10 μg/L. 重要的是， 该探针可用于活细胞线粒体中的水合肼成像， 为可视化探索肼对线粒体的研究提供了潜在工具.
2022年， Lin等［40］设计并合成了一例硫化氢（H2S）探针6（图3）， 与传统的部花菁探针相比， 该探针表现出对H2S快速响应后在787nm处增强的近红外发射和生理环境下的光稳定性， 检测限为0.09 μmol/L， 响应时间为20 min. 探针6实现了对正常细胞和癌细胞在不同刺激条件下内源性H2S的荧光成像. 此外， 该探针首次成功应用于急性肺损伤（ALI）小鼠模型体内H2S水平近红外荧光成像， 在此实验中， 研究人员通过尾静脉注射脂多糖（LPS）的方式构建ALI模型， 腹腔注射探针6后观察到肺部荧光明显强于正常小鼠， 表明LPS诱导了小鼠肺部炎症， 并产生了过量的H2S. 该探针可能为探索H2S在肺部疾病和其它病理活动中的生理作用提供可靠的依据.
最近， Wang课题组［41］开发了一例基于硫代部花菁的新型近红外荧光探针7， 用于监测细胞重金属离子中毒引起的氧化应激过程中生物硫醇水平的波动. 当生物硫醇存在时， 探针7结构上的荧光猝灭基2，4-二硝基苯磺酰酯断裂， 导致吸收波长从591 nm红移至729 nm， 以及772 nm处的荧光显著增强. 探针7在生理条件下对Cys/Hcy/GSH具有优异的荧光响应， 平衡时间分别为15， 35和28 min， 检测限低（Cys为0.12 μmol/L， Hcy为0.15 μmol/L， GSH为0.14 μmol/L）. DFT计算和质谱分析证明了这一识别机制. 此外， 探针7可用于检测线粒体中的外源性和内源性生物硫醇. 更重要的是， 当Ag+和H2O2刺激细胞线粒体引起细胞氧化应激后， 探针7成功捕捉了该过程中生物硫醇水平的波动， 这为揭示重金属离子中毒机制提供了新启示.
1.2 荧光/光声双模式成像
荧光/光声双模式成像在成像精度与成像深度上优势互补， 能够提供更多的时空信息， 可以实现信号分子的实时原位跟踪检测. 然而由于缺乏有效的双模式探针设计策略， 双模式成像在应用中也遇到不少挑战. 硫代部花菁由于其摩尔消光系数高、 吸收/发射波长长和结构易调控的优势， 为荧光/光声双模式成像提供了契机. 同时， 比例型探针在生物体系中高精度、 高保真度检测方面具有独特的优势. 比例型探针是通过两个波长处的光学信号强度比例变化来定量检测被分析物， 这种“此消彼长”的信号变化可以消除探针浓度、 实验仪器测量、 测试环境因素和光源等方面引起的误差. 硫代部花菁分子结构一般由缺电子吲哚盐和富电子羟基或氨基组成， 易发生ICT. 在“保护-脱保护”设计策略中， 硫代部花菁类探针与底物识别后， ICT效应强弱改变， 吸收波长和荧光波长发生红移， 从而引起不同波长处的信号强度比例型变化. 因此， 硫代部花菁类染料有望成为设计比例型探针分子的理想支架， 并利用荧光/光声双模式成像技术拓展其在疾病诊断和癌症治疗方面的应用.
2021年， Chan课题组［42］设计并构建了一个基于硫代部花菁染料的近红外光声探针PA-HD平台 ［图4（A）］. 其中， 通过硫原子取代传统半菁染料氧原子， 使得PA-HD部花菁的最大吸收波长从690 nm红移至745 nm， 增强了该探针的组织穿透深度. 此外， 由于部花菁的裸露羟基质子化形式具有与未激活探针相似的吸光度曲线， 故在羟基邻位引入氯原子降低探针的pKa值， 确保激活后的探针主要以去质子化形式存在， 避免造成伪影.
Fig.4
Fig.4 Schematic diagram of photoacoustic platforms named PA⁃HD(A), chemical structure of PA⁃HD⁃Gal, PA⁃HD⁃NTR and PA⁃HD⁃H2O2, and their responses to biologically relevant species, respectively(B),representative photoacoustic images of the brain from an Alzheimer’s disease mouse and a wildtype mouse via retroorbital injection with PA⁃HD⁃H2O2, and photoacoustic turn⁃on or photoacoustic ratio at 735 nm/660 nm response(C)[42]
随后， 他们以此光声探针平台设计了3例可激活型光声探针［图4（B）］， 探针8（PA-HD-Gal）、 探针9（PA-HD-NTR）和探针10（PA-HD-H2O2）分别用于β-半乳糖苷酶（β-Galactosidase）、 硝基还原酶（NTR）和过氧化氢（H2O2）的检测， 并将这3种探针应用于对应的3种疾病模型的体内光声成像. 3例探针的识别效果均不受活性氧和生物硫醇的影响. 探针8的荧光信号可在两种人卵巢癌细胞系OVCAR-3和IGROV-1中被过表达的β-半乳糖苷酶激活； 探针9实现了ID8癌细胞不同乏氧程度的检测， 这种荧光信号的增强源于癌细胞乏氧导致的硝基还原酶表达上调； 探针10揭示了神经元细胞NeuroScreen-1氧化应激过程中H2O2水平的升高， 识别H2O2后荧光增强（19.3±7.4）倍. 在ID8卵巢癌和4T1乳腺癌肿瘤中分别瘤内注射探针8和9， 多光谱光声断层扫描成像系统（Multispectral optoacoustic tomography， MSOT）在735 nm处获取横截面光声图像， 结果表明， 两例探针均能分别被肿瘤内过表达的β-半乳糖苷酶和硝基还原酶激活， 表现为735 nm处的光声信号分别增强（1.31±0.21）倍和（1.40±0.24）倍， 最后探针10成功应用于阿尔茨海默症模型中， 在响应氧化应激过程产生的H2O2后光声信号增强了（1.79±0.20）倍［图4（C）］. 因此， PA-HD平台将促进各种新型可激活光声探针的开发.
2022年， Shen和Chen等［43］提出能量平衡策略， 在经典含氧部花菁染料分子结构中， 通过硫原子取代氧原子的简单设计， 巧妙地调控了荧光辐射跃迁和光声非辐射跃迁之间的能量平衡， 构建双比例型近红外荧光/光声（NIRF/PA）分子支架. 与经典的含氧部花菁染料相比， 硫代部花菁染料的吸收与发射波长明显红移， 且荧光量子产率明显下降， 同时伴随着光声性能显著上升， 这一降一升显示出探针分子中荧光的辐射跃迁与光声的非辐射跃迁之间的能量平衡. 基于这种优化的支架（图5）， 该课题组首次报道了一种对硝基还原酶双比例响应的探针11（AS-Cy-NO2）， 并将其用于体内乏氧肿瘤的定量可视化成像. 探针11由NIRF/PA支架硫杂蒽-半菁（AS-Cy-1）和乏氧响应基团4-硝基苯组成， 当被肿瘤乏氧生物标志物硝基还原酶（NTR）激活时， 表现出10倍的比例型NIRF增强（I773/I733）和2.4倍的PA比值增强（PA730/PA670）， 荧光和光声的检测限分别为2.5和51 ng/mL. 研究表明， 双比例NIRF/PA成像可在异种乳腺癌模型中准确地定量乏氧程度， 具有较高的灵敏度和成像深度. 与此同时， 该探针的3D最大密度投影（3D MIP）PA图像可以精确地区分实体瘤中高度异质性的氧分布. 因此， 这一研究不仅构建了首个可定量精确监测肿瘤乏氧水平的双比例成像探针， 也提供了一个新型的NIRF/PA支架， 其可推广应用于对其它疾病相关生物标志物的双比例成像.
Fig.5
Fig.5 Schematic diagram of probe 11(AS⁃Cy⁃NO2) dual NIRF/PA response to NTR[43]
最近， Chen课题组［44］设计了一例NIRF/PA双模态探针12（DOP-CO）， 并用于定量检测和成像一氧化碳（CO）. 如图6所示， 在CO存在时， 探针12的识别基团烯丙基碳酸酯被切断， 表现出10.6倍的荧光比值（FL785/FL720）和2.14倍的光声比值（PA735/PA670）变化. 该探针可靶向线粒体， 共定位系数达0.90， 实现了HepG2细胞中外源性和内源性CO释放行为的荧光比例成像. 活体成像实验结果表明， 尾静脉注射探针后， 探针主要在小鼠肝脏富集， 并可通过NIRF/PA双模态成像对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤和保肝药联苯胺（DDB）/熊去氧胆酸（UDCA）修复肝脏引发的肝脏内源性CO波动进行可视化检测. 所制备的双比例探针不仅有助于深入了解CO波动与肝损伤之间的关系， 而且为研究更多CO介导的生物过程提供了一个有前途的工具.
Fig.6
Fig.6 Schematic diagram of probe 12 used for dual NIRF/PA ratiometric detection of carbon monoxide during liver injury and repair[44]
2 硫代部花菁类诊疗分子
癌症是全球高发病率和死亡率的主要疾病之一， 早期诊断、 干预和治疗对肿瘤消除起到至关重要的作用. 在诸多诊疗手段中， 近红外功能性荧光染料由于其灵敏度高、 无侵入性、 生物相容性好和可控治疗等优势被广泛开发， 特别是智能型诊疗试剂在精确的癌症诊断和疾病监测方面备受关注. 相比于氧杂蒽类部花菁荧光团， 硫代部花菁染料的荧光量子产率降低和非辐射跃迁增加赋予其潜在的光疗应用价值， 同时肿瘤标志物可激活的特性使其成为智能型诊疗试剂的理想骨架， 这些性质也激励着科研人员进一步挖掘硫代部花菁在诊疗方面的应用， 如光动力治疗和光热治疗等.
2021年， Bradley等［45］报道了一系列在近红外区域吸收和发射的氧杂蒽及硫杂蒽类部花菁染料. 研究表明， 重原子溴和碘取代的氧杂蒽部花菁染料通过I型和II型机制产生了更多的活性氧（ROS）， 其单线态氧量子产率（ΦΔ）最高可达0.8， 光照条件下对细胞（640 nm激光， 功率0.01 W/cm2）的半致死浓度（IC50）值达0.76 μmol/L. 在相同条件下， 探针显示出比市售光敏剂亚甲基蓝（ΦΔ=0.52， IC50=10 μmol/L）更优异的光动力治疗效果， 这对开发新的部花菁类光敏剂具有指导作用. 此外， 他们发现硫代部花菁具有更长的吸收波长和更低的荧光量子效率（Φf=0.102或0.113， 甲醇为溶剂）， 然而可惜的是， 其ΦΔ值只有0.05~0.06， 基于此， 该报道未能进一步研究硫代部花菁的PDT效果.
2022年， Fan研究组［46］通过将传统氧杂蒽部花菁母核的氧原子替换成硫原子构造了一类新型硫代部花菁光热试剂平台（Scy）. 如图7所示， 相比传统部花菁染料， 硫原子的引入导致荧光强度大幅度降低， 而光热转换效率提高至48%， 远高于传统部花菁染料光热试剂， 并且与商业化光热试剂吲哚菁绿ICG（基于TICT机制产生光热）对比， 硫代部花菁的光热转换效率并不随黏度的变化而变化. 通过高斯计算、 光谱测试及活性氧监测探索了硫代部花菁的光热转换效率提高的原因是， 通过抑制辐射跃迁途径增强非辐射跃迁. 基于此， 他们在硫代部花菁染料的羟基活性位点引入生物硫醇识别基团2，4-二硝基苯磺酰酯构建了光敏探针13（Scy-DNBS）， 该探针荧光信号猝灭并能被肿瘤过表达的生物硫醇专一性点亮. 实验结果表明， 该光敏剂对肿瘤细胞具有良好的抑制作用， 而对正常细胞没有影响， 实现了区分肿瘤细胞（HepG-2， A549， HeLa， MCF-7和4T1细胞）和正常细胞（3T3细胞）而精准治疗的目的. 最后， 他们将其应用于活体实验同样取得良好的效果， 实验组肿瘤明显被抑制， 并且通过组织切片实验表明该光敏剂无明显毒副作用.
Fig.7
Fig.7 Schematic illustration of probe 13(Scy⁃DNBS) responding specifically to GSH and used in tumor photothermal therapy
多模式成像引导的光疗是一种新兴的肿瘤精确诊断治疗方法， 具有高特异性和毒副作用小的特点. 然而， 目前报道的大多数方法只是简单地将成像染料和治疗试剂包裹在纳米体系中， 其诊疗阶段不可避免地产生假阳性信号和副作用. 结合纳米颗粒的高通透性和滞留效应（EPR effect）以及肿瘤特异性激活策略， 可以实现诊疗试剂在肿瘤部位的高效积累和微环境激活， 更进一步提高信噪比和降低毒副作用. 基于此， 最近本课题组［47］报告了一种新型的乏氧激活型多模式成像和光热/光动力治疗纳米平台. 首先， 通过优化荧光团母体发现， 新开发的硫代部花菁CyS-NH2与氧杂蒽部花菁相比， 表现出优异的光化学性质， 如更长的吸收/发射波段和更大的摩尔消光系数. 因此更进一步设计并合成了偶氮类乏氧探针14（AzoCyS-N）（图8）， 并将其用于对癌细胞中过表达的偶氮还原酶成像. 该探针在乏氧条件下释放荧光报告基团CyS-NH2， 从而导致760 nm处的近红外荧光信号和730 nm处的光声信号显著 增强.
Fig.8
Fig.8 Schematic diagram of AzoCyS⁃N nanoparticles for hypoxic⁃activated NIRF/PAI imaging⁃guided photothermal and photodynamic synergistic therapy of tumor(A), photographs of live mice with three treatments during the 14 d period(PBS+light, AzoCyS⁃N NPs and AzoCyS⁃N NPs+light)(B), relative tumor volume of tumor⁃bearing mice(C), body weights of the mice(D)[47]
(C, D) Data represent the mean±SD from five independent experiments. Copyright 2022, Elsevier.
为了提高肿瘤靶向性和生物相容性， 进一步将AzoCyS-N封装到叶酸改性的两亲聚合物DSPE-PEG5000-FA中以形成纳米粒子AzoCyS-N NPs. 光谱测试显示， AzoCyS-N NPs在乏氧激活下荧光和光声强度各增强42.3倍和24.5倍， 并在690 nm激光照射下表现出良好的光动力和光热效应. 此外， AzoCyS-N NPs实现了HeLa细胞乏氧梯度成像， 并对细胞产生了明显的光毒性， 其半致死浓度IC50值达到（2.28±0.41） μmol/L（0.3 W/cm2）和（0.32±0.08） μmol/L（0.6 W/cm2）. 体内研究证实， 尾静脉注射纳米粒子AzoCyS-N NPs后， 肿瘤区域的荧光和光声信号特异性点亮并在24 h达到最大值. 荷瘤小鼠经过14 d的光照治疗， AzoCyS-N NPs成功实现了多模态成像引导下的光动力和光热效应协同抑制实体瘤生长.
3 总结与展望
综合评述了一系列基于硫代部花菁染料的可激活型探针用于生命体系中关键生物分子的多模式成像及成像指导下的诊疗研究. 特别强调了探针的设计策略、 检测机制以及在疾病模型成像和肿瘤诊疗的应用. 尽管硫代部花菁在生物成像和肿瘤治疗方面取得了巨大的进展， 但仍存在一些问题和挑战. 如， 在水溶液中易于聚集猝灭和多细胞器靶向性差等缺陷， 不利于长时间成像跟踪和亚细胞尺度上观察. 其次， 肿瘤治疗过程中的光功率太大、 靶向性差、 信噪比低， 以及为提高光疗效果而引入重原子带来的暗毒性等问题也不容忽略. 通过化学结构调控、 两亲性聚合物自组装、 超分子策略、 聚集诱导发光（AIE）或设计无重原子效应型光敏剂等方案来解决上述问题或许可以突破成像壁垒， 并大大提高肿瘤的治疗效果. 尽管面临许多挑战， 但随着研究的不断深入， 更多高性能、 多功能的基于硫代部花菁骨架的小分子染料将很快用于未来的生物医学研究和疾病治疗.
参考文献 View Option
[1] Li H. D.， Kim H.， Xu F.， Han J. J.， Yao Q. C.， Wang J. Y.， Pu K. Y.， Peng X. J.， Yoon J.， Chem. Soc. Rev.， 2022， 51（5）， 1795—1835
[本文引用: 1]
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相机部分：
1、InGaAs 成像模块采用TEC电制冷方式，芯片工作温度达到-60℃或更低，且芯片工作温度可调；
2、InGaAs成像模块有效像素数量不少于640 x 512，每个像元尺寸不小于15微米；
3、InGaAs成像模块在900-1700nm具有高灵敏度，量子效率不低于70%；
4、对于微弱信号可实现不短于99秒的连续曝光；
5、能够实现近红外二区与彩色可见光的实时同步成像，且精确融合图像能够实时展示。
6、近红外二区成像具备过曝光预警功能。成像窗宽窗位可手动自由调节。且具备灰度图像自动增强功能。
7、可见光成像部分具备自动增益，自动曝光，自动白平衡功能，能够自动进行伽马矫正。融合算法先进，用户可以根据需求确定近红外与可见光融合的有效阈值。
8、红外图像、可见光图像和二者融合图像可以同时显示。拍照和录像数据可一键采集，且拍照和录像保存后可再次进行后续数据分析并不失融合。
9、成像参数与激光激发参数能够自动保存。
激光部分：
1、荧光激发光源采用两种波长激光光源（808nm, 980 nm），功率可调且总功率≥20瓦；
2、每种荧光激发光源各采用两根液芯匀光光纤，分布两侧，保证无死角照射。
3、每根光纤末端配备准直器，可调整荧光激发光的均匀照射。
4、可通过系统软件实现激光控制。
5、激光参数自动保存在成像参数中。
暗室及控制系统：
1、标配软件具备成像参数设置功能，如曝光时间、增益、相机工作温度、内外触发等，具备红外成像窗宽/窗位手动和自动调节功能；
2、可通过软件去除背景，实现成像的平场校正等功能；
3、能够实现100μs寿命材料的荧光寿命成像；
4、可同时装载至少5个发射光滤片，标配滤片数量不少于4个；
5、具备荧光寿命成像专用软件模块，可通过软件调节激发光照明时间、相机曝光时间和激发光与相机曝光间隔时间，具有延时成像能力；
6、寿命图像与材料单光子寿命分析结果误差在10μs以内；
7、具备5通道以上小动物气体麻醉功能；
8、能够实现小鼠全身成像和局部成像，视野范围可调，最大视野范围不小于10cm x 8cm；
9、动物载物台可电控升降，行程不小于50cm；
10、动物载物台具有加温保暖功能；
应用：
适合从事生物学、医学、天文学等科研工作者，特别适用于生物医学荧光成像、材料学荧光成像、荧光偏振成像、荧光寿命成像、天文成像和激光光斑分析等多种科研领域及军事、高端安防等应用领域。
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