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NCCN临床实践指南：骨髓生长因子(2015.V1) (1)

花匠小妙招
2024-12-13 14:55

1、髓细胞生长因子指南源自英文V 1 2015版 NCCN肿瘤学临床实践指南 NCCN指南 NCCN髓细胞生长因子指南2015 1版专家组成员临床肿瘤学血液学血液肿瘤学内科学药学骨髓移植撰写委员会成员 NCCN髓细胞生长因子专家组成员指南更新摘要评价风险评估和预防性应用 MGF 1 第二次及后续化疗前评估 MGF 2 CSF在中性粒细胞减少性发热中的治疗性应用 MGF 3 疾病化疗方案和中性粒细胞减少性发热危险举例 MGF A 患者发生中性粒细胞减少性发热的危险因素 MGF B 生长因子毒性风险 MGF C G CSF治疗中性粒细胞减少性发热的可能指征 MGF D 髓细胞生长

2、因子在中性粒细胞减少性发热的预防以及维持计划剂量化疗中的应用 MGF E 髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用 MGF F 临床试验 NCCN认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验研究 NCCN成员单位临床试验信息见nccn org clinical trials physician htmlNCCN对证据和共识的分类除非特别指出 NCCN对所有建议均达成2A类共识见NCCN证据和共识的分类首次化疗前评估a 中性粒细胞减少性发热危险评估c 成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b 高e 20 中等 10 2

3、0 低 10 应用CSF预防中性粒细胞减少性发热c e aNCCN髓细胞生长因子指南参考成人患者的文献制定 b生长因子应用于骨髓增生异常综合征时参见NCCN骨髓增生异常综合征指南生长因子应用急性髓细胞白血病时参见NCCN急性髓细胞白血病指南 c中性粒细胞减少性发热定义为单次口表体温 38 3 或 38 0 持续1h以上中性粒细胞减少定义为中性粒细胞 500 mcl或中性粒细胞 1000 mcl 但预计在随后的48小时后将下降至 500 mcl 见NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南 d在明确患者危险分类时需要对许多因素进行评估这些因素包括化疗方案类型参见MGF A 和患者危险因

4、素包括在刚刚结束的上一次疗程中出现中性粒细胞减少并发症且没有降低剂量强度的计划参见MGF B e参见生长因子毒性危险 MGF C CSF 集落刺激因子疾病化疗方案d 高剂量治疗剂量密集治疗标准剂量治疗患者危险因素d治疗目的治愈性或姑息性 f化疗药物剂量及给药时间放疗及应用集落刺激因子在导致接受上述治疗患者发生白血病和MDS风险轻度升高的模式关系目前正在研究中详细内容参见讨论部分 g有1级证据表明G CSF能降低中性粒细胞减少性发热的风险住院时间和治疗过程中静脉抗生素使用有2A级证据表明G CSF能够减少治疗过程中感染相关死亡率详细内容见讨论部分 h仅在患者存在高风险发生

5、中性粒细胞减少性发热相关严重医疗后果包括死亡时考虑CSFs应用 i在这种情况下决定是否应用CSF有困难同时需要医师与患者进行仔细的讨论如果患者的危险因素确定为危险性为10 20 CSF的应用是合适的但是如果风险仅仅由于化疗方案本身应该考虑在疗效相当的情况下选用骨髓抑制程度较轻的化疗或减低剂量的化疗 MGF 1 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验第二次及后续化疗前评估第二次及后续化疗前对患者进行评估中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件j 先前应用CSFs 先前未应用CSFs 考虑降低化疗剂

6、量或改变化疗方案考虑应用CSFs 见中性粒细胞减少性发热危险评估MGF 1 没有中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件j 在后续的每个疗程重复评估 c中性粒细胞减少性发热定义为单次口表体温 38 3 或 38 0 持续1h以上中性粒细胞减少中性粒细胞 500 mcl或中性粒细胞 1000 mcl 但预计在随后的48小时后将下降至 500 mcl 见NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南 j剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗的天数否则可能影响化疗的计划剂量二级预防 MGF 2 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳

7、管理方式应鼓励参加临床试验中性粒细胞减少性发热时治疗性应用CSFc k l 出现中性粒细胞减少性发热c CSF在目前化疗中的应用表现患者接受CSFs预防性治疗中性粒细胞减少性发热患者的治疗c k 继续CSFs治疗n 不再应用CSFso 患者未接受过CSF预防性治疗无感染相关并发症危险因素m 有感染相关并发症危险因素m 不应用CSFs 考虑使用CSFsn 患者接受过pegfilgrastim预防性治疗 c中性粒细胞减少性发热定义为单次口表体温 38 3 或 38 0 持续1h以上中性粒细胞减少中性粒细胞 500 mcl或中性粒细胞 1000 mcl 但预计在随后的48小时后将下

8、降至 500 mcl 见NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南 k发热并中性粒细胞减少时抗生素治疗推荐见NCCN肿瘤相关感染预防与治疗指南 l治疗中是否应用CSF尚存在争议见讨论中详述 m见G CSF治疗中性粒细胞减少发热的可能指针 MGF D n详细信息见讨论 Tbo filgrastim和Pegfilgrastim只有预防性使用被研究过 Filgrastim filgrastim sndz和sargramostim可治疗性使用起始剂量均应按照髓细胞生长因子对中性粒细胞减少性发热预防和治疗以及维持计划治疗剂量应用 MGF E 的指导并在中性粒细胞恢复后终止用药 o尚没有临床研究证实fi

9、lgrastim在接受pegfilgrastim预防的患者出现粒细胞减少性发热时的治疗作用然而 pegfilgrastim的药代动力学数据证实其在粒缺时仍具有高浓度并建议额外给予CSF并不能获益 MGF 3 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验急性淋巴系白血病 ALL诱导化疗方案见NCCNALL指南膀胱癌 MVAC 甲氨喋呤长春花碱多柔比星顺铂新辅助性的辅助性的转移性的 1乳腺癌多西紫杉醇曲妥珠单抗转移性的或复发的 2 剂量密集AC T 多柔比星环磷酰胺紫杉醇辅助的 3 TAC 多西他赛

10、多柔比星环磷酰胺辅助的 4食管癌和胃癌多西他赛顺铂氟尿嘧啶5霍奇金淋巴瘤 BEACOPP 博来霉素依托泊苷多柔比星环磷酰胺长春新碱甲基苄肼泼尼松 6肾癌多柔比星吉西他滨7非霍奇金淋巴瘤ICE 异环磷酰胺卡铂依托泊甙弥漫大B细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 2线 8 RICE 利妥昔单抗异环磷酰胺卡铂依托泊甙 9 CHOP 14 环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松利妥昔单抗10 11 MINE 美斯纳异环磷酰胺米托蒽醌和依托泊甙弥漫大B细胞淋巴瘤 2线难治性 12 DHAP 地塞米松顺铂阿糖胞苷外周T细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤 2线 13

11、 ESHAP 依托泊甙甲基泼尼松龙顺铂阿糖胞苷弥漫大B细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 2线复发 14HyperCVAD 利妥昔单抗环磷酰胺长春新碱多柔比星地塞米松利妥昔单抗 15 16 中性粒细胞减少性发热高度风险 20 的疾病及化疗方案举例化疗方案在危险评估中仅占一个因素中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见MGF B 这份表并不全面另外还有一些药物或治疗方案具有发生中性粒细胞减少性发热的高度风险确切的风险包括药物剂量和治疗情况如初治患者还是既往重度治疗过的患者见MGF 1 黑色素瘤达卡巴嗪为基础的联合化疗达卡巴嗪顺铂长春花碱晚期转移性的或复发

12、17 达卡巴嗪为基础联合IL 2 干扰素达卡巴嗪顺铂长春花碱 IL 2 干扰素晚期转移性的或复发 17卵巢癌拓扑替康18 紫杉醇19 多西他赛20肉瘤 MAID 美斯纳多柔比星异环磷酰胺达卡巴嗪 21 多柔比星22 异环磷酰胺多柔比星23小细胞肺癌拓扑替康24睾丸癌 VeIP 长春花碱异环磷酰胺顺铂 25 VIP 依托泊甙异环磷酰胺顺铂 BEP 博来霉素依托泊甙顺铂 26 27 TIP 紫杉醇异环磷酰胺顺铂 28 MGF A1 4 总的来说剂量密集化疗方案需要生长因子支持的治疗注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症

13、患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验隐性原发性腺癌吉西他滨多西他赛29乳腺癌多西他赛每21天一次30 经典CMF 环磷酰胺甲氨喋呤氟尿嘧啶辅助性的 31 AC 多柔比星环磷酰胺序贯多西他赛辅助性的仅紫杉部分 32 AC 序贯多西他赛曲妥珠单抗辅助性的 33 FEC 氟尿嘧啶表柔比星环磷酰胺序贯多西他赛34 紫杉醇每21天一次转移性的或复发性的 35 TC 多西他赛环磷酰胺 a 36宫颈癌顺铂拓扑替康复发或转移性的 37 38 39 紫杉醇顺铂39 拓扑替康复发或转移性的 40 伊立替康复发或转移性的 41结肠癌 FOLFOX 氟尿嘧啶四氢叶酸

14、奥沙利康 42食管癌和胃癌伊立替康顺铂43 表柔比星顺铂 5 氟尿嘧啶44 表柔比星顺铂卡培他滨45 中性粒细胞减少性发热中度风险 10 20 的疾病及化疗方案举例这份表并不全面另外还有一些药物治疗方案存在引起中性粒细胞减少性发热的中度风险化疗方案在危险评估中仅占一个因素中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见MGF B 确切的风险包括药物剂量和治疗情况如初治患者还是既往重度治疗过的患者见MGF 1 多发性骨髓瘤 DT PACE 地塞米松沙利度胺顺铂多柔比星环磷酰胺依托泊苷泼尼松 50 DT PACE 硼替佐米 VTD PACE 46非霍奇金淋巴瘤 EPO

15、CH 依托泊甙泼尼松长春新碱环磷酰胺多柔比星 AIDS相关NHL Burkitt s淋巴瘤复发其他NHL亚型 47 EPOCH 依托泊甙泼尼松长春新碱环磷酰胺多柔比星鞘内化疗 AIDS相关NHL 弥漫大B细胞淋巴瘤复发 47 GDP 吉西他滨地塞米松顺铂弥漫大B细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤 2线 48 GDP 吉西他滨地塞米松顺铂利妥昔单抗弥漫大B细胞淋巴瘤 2线伯基特淋巴瘤其他NHL亚型 48 FMR 氟达拉滨米托蒽醌利妥昔单抗 49 CHOP 利妥昔单抗环磷酰胺长春新碱多柔比星泼尼松利妥昔单抗 50 51包括脂质体阿霉素52 53或米

16、托蒽醌54替代多柔比星组成的方案非小细胞肺癌顺铂紫杉醇晚期转移 55 顺铂长春瑞滨辅助晚期转移 56 顺铂多西他赛辅助晚期转移 55 57 顺铂依托泊甙辅助晚期转移 58 卡铂紫杉醇辅助晚期转移 59 多西他赛晚期转移 57 卵巢癌卡铂多西他赛60胰腺癌 FOLFIRINOXc前列腺卡巴他赛d 61小细胞肺癌依托泊甙卡铂62睾丸癌依托泊甙顺铂63子宫癌多西他赛晚期或转移性 64 a不同研究报道FN风险为中危或高危不等b如果卡铂剂量为AUC 6及或日本血统 c一项小型回顾性研究中新辅助FN风险为17 一项随机研究中转移性FN风险5

17、4 接受FOLFORINOX患者中42 5 使用G CSF 但不推荐G CSF用于一级预防高危患者可考虑使用 d已发表的结果显示卡巴他赛有8 发热中性粒细胞减少和粒细胞减少相关死亡具有临床高危因素的患者应该考虑使用G CSF作为一级预防 MGF A2 4 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验化疗方案参考文献 MGF A3 4 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验 MGF A4 4 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验

18、是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验化疗方案参考文献发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素在评估患者发生中性粒细胞减少性发热的总体危险性时除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外还需要考虑下列因素老年患者特别是年龄大于或等于65岁参见NCCN老年肿瘤指南既往接受过化疗或放疗治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在肿瘤骨髓浸润治疗前存在下列情况中性粒细胞减少感染开放的伤口最近手术史体能状况差肾功能差肝功能异常特别是胆红素升高 HIV感染患者尤其是低CD4计数的患者 MGF B 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者

19、的最佳管理方式应鼓励参加临床试验 Filgrastim及其衍生产品包括pegfilgrastim1 2 3 警示过敏反应皮肤皮疹红斑颜面水肿呼吸道哮喘呼吸困难心血管低血压心动过速过敏性反应含博莱霉素的方案肺毒性4 脾脏破裂成人呼吸窘迫综合症肺泡出血和咳血镰状细胞病危象仅在镰状细胞病患者 MDS及AML5 谨慎皮肤血管炎免疫原性不良反应骨痛 10 生长因子毒性风险 Sargramostim1 3 警示体液储留水肿毛细血管渗漏综合症胸腔和或心包积液呼吸道症状粒细胞储留于肺循环引起呼吸困难心血管症状偶尔可致短暂的阵发性室上性心律失常在

20、既往有心脏疾病的患者中应用需要小心肾脏和肝脏功能不全血清肌酐或胆红素和肝酶升高对于用药前存在肾脏和肝脏功能不全的患者需要监测在临床对照试验中接受Sargramostim治疗患者出现的不良事件发生率大于10 和报告的高于安慰剂组的不良反应 AML 发热皮肤反应代谢失衡恶心呕吐体重下降水肿厌食用于自体造血细胞移植或外周血干细胞移植时的不良反应乏力不适腹泻皮疹外周水肿泌尿道功能障碍用于异基因造血细胞移植或外周血干细胞移植时的不良反应腹痛寒战胸痛腹泻恶心呕吐吞咽困难胃肠道出血瘙痒骨痛关节痛高血压眼出血高血压心动过速高胆色素血症高血

21、糖肌酐升高低镁血症水肿咽炎鼻衄失眠焦虑高BUN 高胆固醇 1参见各产品说明书 2并非所列毒性反应均肯定出现但filgrastim和pegfilgrastim有类似毒性 3毒性数据基于说明书及不同临床研究 filgrastim及其衍生品毒性来源于非髓性疾病 sargramostim主要基于白血病及移植研究且所列毒性主要发生于静脉给药途径皮下给药时可能会有所不同 4详见讨论 5Lyman等报道G CSF相关AML MDS的绝对及相对风险分别为0 41 和1 92 总体死亡率升高详见讨论及参考文献 MGF C 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有

22、癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验 G CSF治疗中性粒细胞减少性发热的可能指征1 2 患者危险因素包括败血症综合征年龄 65岁重度中性粒细胞减少中性粒细胞绝对计数 100 mcl 中性粒细胞减少持续时间预计超过10天肺炎侵袭性真菌感染其他临床上证实的感染发热时住院先前中性粒细胞减少性发热的发生 1治疗中性粒细胞减少性发热时是否应用CSFs仍存在争议见讨论部分 2SmithTJ KhatcheressianJ LymanG etal 2006updateofrecommendationsfortheuseofwhitebloodcellgrowthfactors A

23、nevidence basedclinicalpracticeguideline JClinOncol2006 24 1 11 MGF D 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验髓细胞生长因子在中性粒细胞减少的预防以及维持计划剂量化疗中的应用 Filgrastim 1级 tbo filgrastima 1级和filgrastim sndzb 1级每日剂量5mcg kg 根据研究所确定的体重限量选择最接近的包装瓶剂量直至经过低点后ANC恢复到实验室标准的正常或接近正常值化疗结束后次日或3 4日开始应用用至低点过后

24、恢复 Pegfilgrastim 1级 1 8 每个疗程单次使用6mg 大部分研究均是在化疗结束后次日给予pegfilgrastim 1级基于filgrastim的研究化疗后3 4日给予pegfilgrastim也是合理的 Pegfilgrastim最好在化疗次日使用虽然当天运用在某些特定情况下也能被考虑但是结果是多样的而且存在更好的选择 C 1 8 已有证据支持在每三周一次的化疗中应用 1级 II期研究显示在每两周一次的化疗中pegfilgrastim有效目前尚无足够的证据支持pegfilgrastim在每周给药的化疗方案中应用在这种情况下的应用不推荐 Sargramostim

25、d 2B级在临床试验中的应用剂量为250mcg m2 day 根据研究所确定的体重限量选择最接近的包装瓶剂量化疗结束后次日或3 4日开始应用用至低点过后恢复同步放化疗时患者不推荐预防性应用CSFs 皮下注射为五种药物首选用药途径对于标准剂量化疗不常规推荐预防性应用抗生素见NCCN癌症相关感染的预防和治疗 aTbo filgrastim被FDA以原研生物药品批准而非作为filgrastim的仿制药与其他G CSFs一样其适应症是缩短与临床FN发生率显著相关的非骨髓恶性疾病患者接受骨髓抑制治疗后的严重粒细胞下降持续时间 bfilgrastim sndz是第一个获FDA审批的生物仿

26、制品 c有一个获得FDA审批的给药装置已经实现了Pegfilgrastim化疗当天设置隔天全剂量给药这个可作为次日无法前往医院接受Pegfilgrastim给药的患者的选择 MGF E1 2 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验髓细胞生长因子在中性粒细胞减少的预防和治疗以及维持计划剂量化疗中的应用 MGF E2 2 注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验

27、 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验 MGF F1 2 自体造血干细胞移植的动员生长因子单药 filgrastim filgrastim sndz 剂量范围10 32mcg kg d 皮下注射一天一次或两次 d4或d5开始采集1 化疗后如环磷酰胺2 ICE3 DHAP3 VTD PACE4或其他联用filgrastim filgrastim sndz 以在粒细胞恢复期进行动员约化疗完成24h后开始filgrastim filgrastim sndz Filgrastim filgrastim sndz 与普乐沙福联用特定NHL或MM患者 5 fil

28、grastim filgrastim sndz 10mcg kg d 4d d4晚上皮下注射普乐沙福 11小时后第二天 d5 早上开始采集普乐沙福剂量 0 24mg kg d 最多4剂肌酐清除率 50mL min 最大剂量40mg d 普乐沙福的适应征针对之前接受过重度或 10疗程细胞毒化疗6 或以前动员失败过的患者或因接受过6疗程以上的来那度胺或氟达拉滨或盆腔化疗而存在动员不足的危险因素当外周CD34 细胞计数未达最佳标准时作为及时治疗或解救异基因移植供者的动员异基因干细胞供者 filgrastim filgrastim sndz 10mcg kg d 皮下注射 d4

29、或d5开始采集10 12 普乐沙福用于正常供者尚在研究之中粒细胞输注的异基因供者 filgrastim filgrastim sndz 2B级 5mcg kg一次皮下注射采集前8 24h地塞米松10mg口服13 支持治疗自体移植或脐血移植后 filgrastim filgrastim sndz 5mcg kg 移植后 5天开始用至ANC恢复如2次测得 1 5 109 L 14 Pegfilgrastim在动员中及移植后的应用仅有有限的数据支持pegfilgrastim与filgrastim疗效相当14 15 GM CSF在动员移植后及造血恢复延迟中的应用单药用于动员16 17

30、联合动员每天早上filgrastim filgrastim sndz 7 5mcg kg 每天晚上GM CSF7 5mcg kg d5开始采集19 自体移植后或植入延迟时 250mcg kg直至三次测得ANC 1 5 109 L20 22 Filgrastim sndz是FDA批准的第一个生物仿制药详见讨论 filgrastim加快粒细胞恢复而不影响生存详见讨论但是动员时filgrastim较GM CSF应用更广泛髓细胞生长因子在造血干细胞移植动员及重建中的应用参考文献注除特殊说明所有推荐等级为2A临床试验 NCCN相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式应鼓励参加临床试验

31、MGF F2 2 目录总论 MS 2文献检索的方法和指南更新的标准 MS 3CSFs的收益与风险 MS 3生物仿制药的作用 MS 6CSFs的预防性应用 MS 9风险评估 MS 9化疗方案与FN风险 MS 9发生FN的患者危险因素 MS 10FN高风险的患者 MS 10FN中等风险的患者 MS 11 讨论 FN低风险的患者 MS 11后续化疗周期的评估 MS 11剂量与用法 MS 12Filgrastim MS 12Filgrastim sndz MS 12Tbo filgrastim MS 12Pegfilgrastim MS 12Sargramostim MS 13CSFs的治疗性应用 M

32、S 13剂量与用法 MS 14CSFs在造血干细胞移植中的应用 MS 14生长因子动员 MS 14生长因子作为移植后支持治疗的一部分 MS 15剂量与用法 MS 15Filgrastim MS 15Filgrastim sndz MS 16Pegfilgrastim MS 16Sargramostim MS 16重度慢性中性粒细胞减少 MS 16参考文献 MS 18 NCCN对证据和共识的分类1类基于高水平证据如随机对照试验提出的建议 NCCN专家组一致同意 2A类基于稍低水平证据提出的建议 NCCN专家意见一致 2B类基于稍低水平证据提出的建议 NCCN专家组意见并非一致同意但无

33、明显分歧 3类基于任何水平证据提出的建议专家组意见有明显分歧除非特别指出 NCCN对所有建议均达成2A类共识 MS 1 总论髓细胞生长因子 MGFs 是一类调节髓系细胞增殖分化成熟及活性的生物药品在接受骨髓抑制化疗的肿瘤患者中 MGFs主要用于减少中性粒细胞下降的发生率中性粒细胞下降是指绝对中性粒细胞计数 ANC 500 mcl或ANC 1000 mcl 然而在未来的48小时预计下降至 500 mcl 中性粒细胞下降可发展至中性粒细胞减少性发热 FN 口表 38 3 或 38 0 持续1h以上它是化疗的一个主要剂量限制性毒性常常导致患者住院时间延长和广谱抗生素的应用 Lyma

34、n及Kuderer综述1 这些情况会导致在随后的化疗中减低化疗剂量或延迟化疗时间并因此影响临床效果 Dale等2的综述指出约25 40 既往未接受过治疗的患者在常用方案化疗后会发生FN FN的发生使诊断和治疗费用升高并且常常导致患者住院时间延长另外报道显示中性粒细胞计数的变化与生活质量如体能精力和心理健康之间有关联3 FN的风险常常由治疗方案和治疗的剂量强度所决定然而通过分析早期乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化疗的随机临床试验文献发现骨髓抑制的发生率和药物剂量强度被低估4 因为患者个体危险因素的差异在应用相同或相似化疗方案时骨髓抑制的发生率差异很大这使得人们难以确定常规化疗

35、方案引起中性粒细胞减少并发症的确切风险4 有关治疗剂量强度的报道更加缺乏一致性因此非常难以阐释所报道的毒性发生率或治疗有效性的差异报道的中性粒细胞减少并发症发生率的差异可能与研究的患者人群和化疗的剂量强度不同有关研究已经表明预防性应用MGFs能够降低FN风险严重程度和持续时间但是治疗费用原因妨碍了它在所有接受骨髓抑制性化疗患者中的常规应用但是在发生中性粒细胞减少并发症风险较高患者中选择性应用GSFs将会提高成本效益尽管早期研究探讨了巨噬细胞集落刺激因子5 6及白介素 37 9在缓解FN中的作用本指南还是集中在临床使用中证据充分的两种MGFs 粒细胞集落刺激因子 G CS

36、F 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 为简便起见当研究数据同时支持二者时我们都用集落刺激因子 CSF 指代 Filgrastim filgrastim sndz tbo filgrastim和pegfilgrastim都是粒细胞集落刺激因子 G CSF 目前已被FDA批准用于预防化疗所致的中性粒细胞减少 FDA仅批准tbo filgrastim和pegfilgrastim用于接受骨髓抑制化疗的非髓系恶性肿瘤 Filgrastim和filgrastim sndz除了被批准以上应用还被批准用于接受诱导或巩固化疗的AML患者接受骨髓移植的肿瘤 MS 2 患者接受外周血干细胞采集

37、或治疗的患者重度慢性中性粒细胞减少患者仅有filgrastim基于动物研究而被FDA批准用于接受放疗后出现粒缺的治疗10 其他CSFs则无欧洲指南还推荐lenograstim用于实体瘤和非髓系恶性肿瘤11 美国未批准其应用故本指南未列入唯一被FDA批准的GM CSF是sargramostim 尽管有些临床试验使用了molgramostim 但是因为其较sargramostim更高的不良反应12且未被FDA批准而未被专家组推荐 Sargramostim在急性髓细胞白血病诱导治疗和各种干细胞移植治疗中的使用是受到限制的目前缺乏G CSFs和GM CSFs临床疗效的平行对照研究 NCC

38、N髓细胞生长因子指南聚焦于MGFs在癌症中的应用特别是针对成人实体瘤和非髓系恶性肿瘤中的应用指南生长因子在髓系恶性肿瘤治疗中的应用参见NCCN骨髓增生异常综合征指南 NCCN多发性骨髓瘤指南和NCCN急性髓细胞白血病指南文献检索的标准和指南更新的方法在对本次NCCN髓细胞生长因子指南更新之前在Pubmed上检索了2013年1月1日至2014年9月18日之间发表的关键文献使用的关键词为髓细胞生长因子和肿瘤集落刺激因子和肿瘤 pegfilgrastim 和肿瘤 filgrastim和肿瘤 tbo filgrastim和肿瘤 sargramostim和肿瘤选择pubmed的原因是它仍是

39、最广泛的医学文献来源并且只收录同行评议的生物医学文献13 检索结果缩小在以英文发表的人体研究并分为以下几种文献类型 II期临床研究 III期临床研究 IV期临床研究指南荟萃分析随机对照试验系统性综述和验证研究 Pubmed检索出815次引用可能的关联也检查了与本指南有关且被专家组讨论的Pubmed主数据库和附加来源的文献都包含在了本讨论部分中例先期网上发表的会议摘要缺少高级别证据的推荐则基于专家组对低级别证据的综述及专家观点 NCCN指南发展和更新的完整细节可见于NCCN网站 CSFs的收益和风险CSFs可在很多场合中用于提高癌症患者的治疗如用于FN的预防及治疗用于造

40、血干细胞移植的动员及重建也可用于重度慢性粒细胞下降的治疗在小细胞肺癌乳腺癌肉瘤实体瘤非小细胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者中预防性应用G CSFs能够降低化疗所致中性粒细胞减少的发生率持续 MS 3 时间和严重程度14 30 另外 GM CSF治疗获益也见于髓系恶性肿瘤31 CSFs也提高了患者完成计划疗程中足剂量化疗的比例尽管这还没有被最终证实会提高治疗反应率或总体生存率14 16 18 21 24 28 32 33 但在淋巴结阳性的乳腺癌28 34和侵袭性淋巴瘤30 3 36中的研究显示 CSFs支持下的剂量密集治疗与传统化疗相比其无病生存率和或总体生存率都得以提高荟萃分析

41、证实了预防性应用CSFs在降低感染发生率和中性粒细胞减少风险方面的有效性37 39 Clark等39的荟萃分析包括13个研究其中6个研究使用了G CSF治疗 6个研究使用了GM CSF 还有一个三臂研究使用了G CSF GM CSF或安慰剂治疗评估了总计1518例患者的总体死亡率感染相关死亡率住院天数和中性粒细胞恢复的时间尽管总体死亡率没有达到统计学的显著性差异 oddsratio OR 0 68 95 CI 0 43 1 08 P 0 1 CSFs的应用使感染相关死亡率有边缘显著性降低 OR 0 51 95 CI 0 26 1 00 P 05 然而研究显示运用了CSFs后明显减少

42、住院时间长度 hazardratio HR 0 63 95 CI 0 49 0 82 P 0006 和中性粒细胞恢复时间 HR 0 32 95 CI 0 23 0 46 P 0001 有一项共包含了十七个预防性应用G CSFs的随机临床试验结果的系统综述共纳入3493例实体瘤和淋巴瘤患者40 G CSFs作为一级预防能够降低FN风险 RR 0 54 95 CI 0 43 0 67 P 0 001 和提高化疗相对剂量强度研究组间差异平均值8 4 P 0 001 这个分析首次报道预防性应用G CSFs极大地降低了感染相关死亡率风险 RR 0 55 95 CI 0 33 0 90 P 0 018

43、和化疗早期死亡率 RR 0 60 95 CI 0 43 0 83 P 0 002 Lyman41等通过对25个随机对照临床研究的系统综述肯定了这一生存优势试验共包括了12000名患者在化疗期间用或不用G CSF支持平均随访5年 G CSF组各种原因所致死亡的绝对及相对风险分别降低了3 40 和0 9 虽然这一结果伴随着AML和MDS增高的风险见下文获益的程度与化疗的剂量强度相关有报道称CSFs运用有毒性风险见毒性风险于生长因子 MGF C 迄今经常观察到的G CSFs相关的主要毒性是有10 至30 的患者会出现轻中度骨痛42 48 这通常能被非吗啡类止痛药有效控制42 43

44、Kuderer等49的荟萃分析证实应用CSFs时肌肉骨骼疼痛的风险增高 RR 4 03 95 CI 2 15 7 52 P 0 001 40 还有在G CSF应用中发生脾脏破裂的罕见报道其中有些是致死性的50 这些情况发生在造血干细胞移植的患者及健康供者有些患者出现皮肤呼吸系统或心血管系统的过敏反应仅见于filgrastim 其他说明书中提及的警告事项包括急性呼吸窘迫综合征肺泡出血咯血42 43 51 镰状细胞病的患者中也有报道镰状细胞危象有时是致死的但镰状细胞特征的患者中未见52 54 Filgrastim pegfilgrastim和Filgrastim生物仿制品毒性相似

45、尽管不是每个制剂的所有毒性都被报道 MS 4 研究报道使用G CSF增加了霍奇金淋巴瘤患者含博来霉素化疗的肺毒性特别是ABVD 阿霉素博来霉素长春新碱和达卡巴嗪化疗一项141例患者的回顾性研究55报道了G CSF的使用增加博来霉素的肺毒性在Azoulay56和同事们的一个病例报道的系统综述中中性粒细胞减少的癌症患者中有70例确诊G CSF相关肺毒性其中36例使用了博来霉素但是大部分的NHL患者还接受了引起其他肺毒性药物环磷酰胺和或甲氨蝶呤对接受BEACOPP方案博来霉素依托泊苷阿霉素环磷酰胺长春新碱甲基苄肼和泼尼松的患者的潜在毒性尚不明确尽管与ABVD的

46、2周给药不同在此方案中博来霉素是每3周给药的相反在含有博来霉素的治疗方案治疗睾丸癌时应用G CSF则没有发生肺毒性的增加33 因为含博来霉素化疗中的G CSF使用存在争议临床医师应高度警惕这类并发症的体征及症状 GM CSF也有不良反应报道一项早期研究评估了进展期恶性肿瘤患者使用GM CSF后的不良反应其中65 的患者出现不良反应虽然都不严重而且是可逆的这些反应包括轻微肌肉酸痛脸红低热头痛骨不适恶心和呼吸困难 57一个几年之后完成的GM CSF不良反应概述报道的轻中度不良反应发生率更低仅有20 30 并把这一下降归功于改良的剂量和给药 58 虽然不常见 GM C

47、SF有严重不良反应的报道 1 以下的患者会发生血栓 59 61虽然血栓很少导致肺栓塞和中风但这种威胁生命的情况还是有可能发生的有临床试验中报道了毛细血管渗漏综合征这种情况下血液从血管系统进入细胞间隙会造成低血压并使内脏供血减少 59尽管这在GM CSF使用中更常见 G CSF治疗时也有报道发生65 66 有报道称G CSF治疗会使淀粉样变性恶化然而这仅基于两例已有威胁生命的并发症倾向的病例报道中67 68 虽然流行病学研究提示应用G CSF具有潜在增加AML或MDS发生的风险但在单个的随机试验中并没有观察到这种情况50 69 71 近期Lyman等41报告G CSF治疗相关的AM

48、L MDS绝对及相对风险分别增加0 41 和1 92 但是从这个荟萃分析不能确定AML MDS风险的增加是继发于G CSF的使用还是由于更高剂量的化疗所致如前所述不管如何总体死亡率是下降的这些数据印证了早期基于SEER数据库的报道即G CSF或GM CSF治疗会增加AML MDS的发生风险71 该研究警示我们对于那些更可能进展到AML MDS的病例不能排除是生长因子的使用使其风险增加的可能性无论是否合并辅助治疗除了评估CSF治疗的临床获益及风险越来越多的研究评估了使用它的经济效益过去的十年间住院费 MS 5 用有所上升使纯粹费用为基础的危险阈值由40 变为20 左右72

49、G CSFs的经济学分析根据应用背景的不同得出了不同结果73 77 然而治疗方案中加用CSFs不可避免地增加了药物成本可能实际相当于省下的住院成本和随后的中性粒细胞减少治疗尽管药物经济学研究增加 NCCN髓细胞生长因子指南工作组的方针是首先着眼于治疗效果和临床获益而不是费用生物仿制品的作用生物制品定义为在活体内比如人类动物和微生物生产的医疗产品肿瘤的生物治疗包括单克隆抗体疫苗基因治疗细胞因子过继性T细胞治疗和细菌卡介苗 1902年生物制品控制法案的发布开始对生物制品的生产流程进行监督目前 FDA的生物制品评估和研究中心 CEBR 对其进行监管以使生物制品维持高

50、度安全性纯度和有效性当生物制品专利到期生物仿制品就涌现出来等待FDA审批 78 患者保护和保障法案修正了公共卫生服务法案对FDA审批生物仿制品提供了一个简捷的审批途径 2009年生物制品价格竞争和改革法案 BCPIA 中的法律条文为生物仿制品的评估设立了框架重要的是该法案中阐述了生物等效性和可替换性的区别生物等效品是一种与FDA批准的参照产品高度相似的生物制品除了在临床非活性物质上的细微差别生物仿制品在疗效安全性和纯度上与参照产品没有区别可替换性意味着该产品可以替代原研产品两种药物的替换或转变不会对患者的安全性和疗效的降低造成更大的风险与可替换性的药物不同在