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空气污染对花粉症的影响及其机制研究进展

花匠小妙招
2024-09-17 04:33

近年来，过敏性疾病的发病率在全球范围内呈持续上升趋势[1]，影响全球约30%~40%的人口，并且每年以大于1%的速度增加[2–3]。花粉症是一种过敏性疾病，当特应性体质患者吸入或接触空气中的致敏花粉颗粒后，诱发过敏性鼻炎、结膜炎、哮喘等疾病，主要表现为打喷嚏、流清涕、鼻塞、眼痒等。常见致敏花粉包括桦树、悬铃木等树花粉，以及蒿草、豚草等草花粉，花粉颗粒破裂后释放的致敏蛋白是引起花粉症的主要原因。患者症状与致敏花粉浓度明显相关，随花粉浓度的上升，患者的过敏症状加重[4–5]。近30年来花粉症的发病率呈逐年上升趋势[6]，尤其在工业化程度较高的国家更为明显。

环境因素被认为是导致这一趋势的重要原因之一，其中空气污染是与花粉症发病率增长密切相关的一个因素[7–9]。随着全球工业化，全球约90%的人口生活在空气质量不达标的地区[10]。工厂废气、机动车尾气、城市建设、农业生产等是空气污染的主要来源，其中包括颗粒物（particulate matter, PM）[11]和气态污染物，如臭氧（ozone, O3）、二氧化硫（sulfur dioxide, SO2）、氮氧化物（nitrogen oxide, NOx）等。空气污染物浓度升高，除了直接引起呼吸道炎症反应，增加黏膜对花粉过敏原暴露的易感性外，还会导致花粉致敏蛋白浓度升高及致敏性增加，从而加重花粉过敏患者症状。

1. 空气污染物对花粉症发病的影响

随着空气污染的加剧，花粉症发病率升高。我国长沙地区的一项空气污染与儿童花粉过敏的横断面研究表明，儿童患花粉过敏性鼻炎风险的增加与母亲妊娠期及儿童当前暴露于室外NO2污染有关（OR值分别为1.82和1.72）[12]。污染物不仅促进儿童花粉症发病率增加，还引起医院新发花粉症就诊人数增加。日本东京地区一项研究分析了10年间春季每日花粉浓度，PM2.5的日平均值以及医院每日花粉症就诊数量。研究显示，当PM2.5处于高水平时，每日花粉症新确诊病例增加10.30%，当PM2.5处于中等水平时，增加率为8.04%[13]。花粉症患者症状也受到空气污染的显著影响。2017—2018年欧洲空气污染物与花粉过敏患者症状及用药评分的相关性研究显示，在花粉季节PM2.5和O3浓度增加会加重过敏性鼻炎患者流鼻涕、打喷嚏等症状，且与鼻炎症状的严重程度相关[14]。根据2010—2018年维也纳室外O3浓度、花粉浓度及过敏患者症状评分数据，分析显示花粉季节O3浓度的增加与花粉过敏性鼻炎患者症状加重及药物使用量增加正相关[15]。德国一项研究选择气候条件、黑麦草花粉浓度相似，但二氧化氮（nitrogen dioxide, NO2）和SO2污染程度不同的两个城市，分别采集了这两个城市的黑麦草花粉制成花粉点刺液，发现高污染区花粉过敏患者皮试风团平均直径明显大于低污染区[16]，且生活在高污染地区的患者过敏症状更重，同种类抗哮喘药物服用的剂量比低污染区增加30%[17]。此外，花粉过敏患者暴露于花粉和柴油尾气24 h后进行乙酰甲胆碱激发试验，结果表明与仅暴露于花粉环境的患者相比，花粉和柴油尾气暴露组的患者气道反应性明显增强，证实了花粉和柴油尾气的共同作用会加剧花粉过敏患者的气道过敏反应[18]。以上研究结果表明，空气污染不仅提高花粉症发病率，而且导致花粉过敏患者症状加重，严重影响其生活质量。

2. 空气污染对花粉释放的影响

2.1 空气污染增加花粉及致敏蛋白浓度

生长在高污染地区的植物释放花粉浓度增加。根据西班牙东南部1992—2018年花粉和大气污染物监测数据，分析污染因素对花粉浓度的影响，结果显示当O3浓度升高时，柏科、松科、杨柳科和荨麻科等多个种属花粉的总浓度也升高[19]。Ouyang等[20]监测2012—2016年北京市夏秋季花粉和空气污染物浓度，证实了随着O3和NOx浓度的升高，草花粉总浓度及蒿属、藜属和葎草花粉的也显著升高。

污染物不仅破坏花粉颗粒的完整性，导致花粉致敏蛋白释放量增加[21–22]，还促进了花粉致敏蛋白过度表达。Lucas等[23]比较了NO2和SO2浓度高和低污染城市的黑麦草花粉转录组表达水平，发现生长在高污染城市的黑麦草花粉致敏蛋白基因表达水平高于低污染城市。在车流量较大的污染区所收集的悬铃木花粉，其主要致敏蛋白基因及致敏蛋白Pla a 3的表达水平明显高于非污染地区[24–25]。上海一项研究对比空气污染差异的两年间收集的悬铃木Pla a 3的表达量，发现空气污染较为严重的2019年收集的Pla a 3的表达量明显高于2020年，这表明空气污染程度的增加可能促进花粉致敏蛋白的表达增加[26]。波兰一项研究对20个污染程度不同地区采集的桦树花粉进行检测，结果表明在PM10污染程度越严重地点采集的桦树花粉致敏蛋白Bet v 1表达水平显著升高[27]。由此可见，空气污染增加花粉致敏蛋白表达量，从而使花粉过敏患者处于更易引发过敏的环境中。

2.2 空气污染间接延长花粉季节

氧化亚氮（nitrous oxide, N2O）、O3等污染气体加速温室效应[28]，间接延长花粉季节持续时间和增加花粉浓度。Ziska等[29]收集了北半球近20多年花粉监测数据，发现全球气候变暖导致北半球多个地区花粉季节持续时间明显延长，同时花粉浓度也随气温升高而显著增加。根据花粉释放数据模型和未来气候数据预测，20世纪末随着温度上升，花粉季节持续时间将会延长，并导致花粉释放量增加200%左右[30]。这种趋势将对花粉过敏患者的健康带来潜在的风险。

3. 空气污染对花粉蛋白致敏性的影响

3.1 空气污染增强花粉蛋白致敏性

NO2和O3改变花粉致敏蛋白的结构，从而提高其致敏性。在NO2和O3环境中暴露6 h的葎草花粉致敏蛋白rHum j 1的两个相邻半胱氨酸分子之间形成了新的二硫键，增强了rHum j 1的稳定性；暴露于NO2和O3的rHum j 1比未暴露的蛋白更易引起葎草花粉过敏小鼠特异性免疫球蛋白（specific immunoglobulin E, sIgE）水平升高，并加重呼吸道过敏症状，这表明NO2和O3的环境暴露会增强rHum j 1蛋白的致敏性[31]。

此外，研究发现NO2和O3能够通过硝化修饰花粉蛋白，增强其致敏性。空气污染效应模拟实验显示，暴露于高浓度NO2和O3环境数小时后，花粉蛋白的酪氨酸硝基化程度有所增加[32]。树突状细胞（dendritic cell, DC）对硝化后的桦树致敏蛋白Bet v 1提呈作用增强[33]，同时DC分泌Th2相关的胸腺活化调节趋化因子增多，特异性T细胞增殖，从而促进Th2型过敏反应发生[34]。进一步研究显示，硝化的Bet v 1可促使桦树花粉过敏小鼠单核细胞分泌白细胞介素（interleukin, IL）-5和γ-干扰素，导致血清sIgE升高，同时暴露于硝化Bet v 1的小鼠也表现出更严重的呼吸道过敏症状[35]。NO2和O3空气污染可导致悬铃木Pla a 3硝化，相比正常的Pla a 3，硝化的Pla a 3使悬铃木花粉过敏小鼠血清sIgE水平升高72.6%，且表现出更严重的过敏反应[22]。综合以上研究结果表明，NO2和O3对花粉蛋白的硝化修饰可能是花粉致敏性增加的一个重要原因。

3.2 空气污染增加花粉氧化酶活性

花粉烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH）氧化酶可增强花粉蛋白引起的过敏反应。将花粉NADPH氧化酶加入豚草花粉提取物时，与不含该酶的豚草花粉致敏蛋白Amb a 1相比，可以迅速增加小鼠支气管上皮细胞中活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平，诱导氧化应激，这会导致呼吸道内氧化应激产物如氧化谷胱甘肽（oxidized glutathione, GSSG）和4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonena, 4-HNE）含量增加，从而促进IL-8的产生和中性粒细胞聚集；还会导致气道黏液中嗜酸性粒细胞和炎症细胞的大量聚集，同时显著提高小鼠血清中sIgE水平；相比之下，单独使用不含NADPH酶的Amb a 1可引起较低水平的嗜酸性气道炎症，但在Amb a 1中加入GSSG或4-HNE，则会气道增强嗜酸性炎症反应[36–37]。由此可见，花粉NADPH氧化酶产生的氧化应激与致敏蛋白的作用相互增强，加剧过敏反应。

研究发现，高浓度的空气污染物会对花粉NADPH氧化酶活性产生影响。Lucas等[38]观察到，生长于高浓度NO2和SO2污染地区的黑麦草花粉的NADPH氧化酶活性显著高于低污染地区。蒿草花粉经O3熏蒸后，NADPH氧化酶活性也明显增加了21%[39]。由此推断，空气污染物可能通过增加花粉NADPH氧化酶活性，诱导氧化应激，增强花粉蛋白致敏性，从而加重花粉过敏反应。然而，具体作用机制还需要更多的研究予以验证。空气污染引发并加重花粉症见图1。

图 1 空气污染物通过增加花粉致敏蛋白浓度及致敏性引起并加重花粉症

Figure 1. Air pollutants cause and exacerbate pollinosis by increasing the concentration and allergenicity of pollen allergenic proteins

4. 空气污染对花粉致敏过程的影响

4.1 空气污染损害黏膜上皮细胞屏障

黏膜上皮细胞作为防御外界环境的第一道防线，它保护下层组织免受更多吸入性物质的伤害，PM2.5会引发黏膜上皮细胞的损伤，促进气道病理损伤和过敏反应的加重。研究表明，高浓度PM2.5环境暴露会导致人鼻黏膜上皮细胞的紧密连接蛋白表达减少，导致细胞屏障防御功能受损，更易发生过敏性鼻炎[40]。同时，PM2.5对气道上皮的损伤也会引起支气管上皮细胞凋亡和自噬[41]，这些损伤会导致上皮细胞的通透性增加，使外来过敏原更容易进入深层组织并促进免疫细胞的活化[42]。污染物还降低气道纤毛的摆动频率，影响黏液清除过敏原的能力，导致过敏原在体内停留时间延长[43]。此外，颗粒污染物表面可能吸附游离的花粉过敏原[44]，使过敏原可以更直接地暴露于呼吸道中的细支气管，加剧过敏症状。因此，PM2.5对黏膜上皮细胞的影响可能是导致过敏反应加重的重要机制之一。

4.2 空气污染上调过敏相关基因的表达

空气污染物增加过敏相关基因的表达，使得机体对过敏原的敏感性和反应性发生变化，从而引发和加剧过敏性疾病。人鼻黏膜上皮细胞暴露于黑炭和蒿花粉会引起基因表达显著变化，其中调节中性粒细胞迁移和趋化的趋化因子配体2，调节巨噬细胞分化和趋化的集落刺激因子1以及炎症相关的白细胞介素1β、FCER1G等基因表达均显著增加，这些基因的表达变化可能会导致免疫和炎症反应的发生，从而加重过敏性鼻炎患者的症状[45]。当人支气管上皮细胞先后暴露于柴油尾气和桦树花粉后，与仅花粉暴露组相比，人支气管上皮细胞早期过敏性炎症相关基因的表达更显著，如整合素α4、黏膜细胞黏附分子1、β位淀粉样前体蛋白裂解酶1、果糖双磷酸酶1和G蛋白亚基γ转导蛋白2等参与过敏性哮喘发病相关基因，表明柴油尾气会增加细胞对花粉的反应，导致炎症相关基因过度表达，进而增强花粉过敏性炎症[46]。因此，黑炭、柴油尾气通过促进氧化应激和炎症相关基因表达，导致过敏症状加重。

4.3 空气污染促进花粉过敏相关细胞因子表达

花粉引发固有免疫系统激活和Th2型免疫反应，涉及多种免疫细胞和分子的相互作用。当花粉颗粒接触黏膜上皮细胞时致敏蛋白和其他生物活性分子释放，引发IL-8、IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α）等前炎性细胞因子释放，促使DCs和其他免疫细胞的活化，并触发T细胞的活化和Th2细胞极化，刺激B细胞产生sIgE，sIgE与肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面受体结合，导致组胺释放、毛细血管扩张、组织液渗出水肿和黏液分泌增加，从而引发过敏反应[47–48]。

研究表明，PM2.5、SO2、O3等空气污染物刺激鼻腔内Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13、IL-33等细胞因子，导致过敏性鼻炎症状加重，引发嗜酸性气道炎症[49–51]。而当机体同时受到环境中空气污染和花粉的复合刺激时，它们会相互加强，促进Th2型及炎症相关细胞因子的分泌。研究发现，生长于高NO2污染区的花粉能够影响哮喘患者的免疫反应，促进细胞毒性T淋巴细胞（CD8+ T）和自然杀伤细胞（Nature killer cell, NK）的活化，使得NK细胞分泌IL-4，CD8+ T淋巴细胞产生Th2型细胞因子，这些效应进一步加重过敏反应[17]。针对桦树花粉过敏患者的一项研究发现，当暴露于PM2.5和桦树Bet v 1刺激时，外周嗜碱性粒细胞的活化比例明显高于仅受到花粉刺激的情况[52]，同时，组胺、IL-4和IL-5等的分泌也增加，从而加重过敏反应。当人鼻上皮细胞同时暴露于黑炭和花粉时，它们共同增强氧化应激反应，导致人鼻上皮细胞中白介素1β的表达显著增加，这一过程通过活性氧-核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族pyrin结构域蛋白3-半胱氨酸蛋白酶1-白介素1β信号通路引发局部炎症反应，从而加剧过敏症状[53]。此外，暴露于柴油排放下的蒿花粉致敏蛋白可引起蒿花粉过敏小鼠Th17细胞比例显著升高，Th17细胞数量的增加可能导致过度炎症反应，而IL-10和调节性T细胞比例明显降低，使免疫系统无法有效地抑制过敏反应，导致过敏症状加重和持续；该研究还发现，3-硝基酪氨酸的表达和核因子-κB的激活显著增加，这表明氧化应激和炎症信号通路在这个过程中也发挥了重要作用[54]。以上研究表明，空气污染对花粉致敏机制产生复杂的影响见图2，但需要更深入地研究其相互作用机制。

图 2 空气污染促进花粉致敏的免疫机制

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH），活性氧（reactive oxygen species, ROS），白细胞介素（interleukin, IL），II 型固有淋巴细胞（ILC2s），肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α），免疫球蛋白（immunoglobulin E, IgE），细胞毒性T淋巴细胞（CD8+ T），自然杀伤细胞（nature killer cell, NK）。

Figure 2. The immunological mechanisms underlying the promotion of pollen allergenicity by air pollution

5. 总结

空气污染与花粉症之间是一个复杂的联系，随着空气污染物浓度的增加一方面可破坏花粉粒的完整性，促进其致敏组分的释放；另一方面通过增加花粉浓度及致敏蛋白的化学修饰，增强过敏原的稳定性，NADPH氧化酶活性等，进而提高花粉致敏性。此外，污染物引起相关屏障细胞损伤，促进效应细胞、细胞因子释放增多。这些效应不会单一存在，往往同时作用互相影响，从而加重过敏患者的症状。尽管目前的研究证实了污染物增加花粉过敏的可能性，但关于同一种花粉在不同种类污染物的环境中可能呈现具有不同程度的致敏性[55]，混合污染物对花粉过敏的影响及污染物对花粉致敏的免疫机制的研究还有限，尚需深入研究。同时，政府应该实施更严格的环境保护法规，从源头减少污染源的排放进一步改善空气质量，确立有效的环境和公共卫生监测体系，以追踪污染预防以及疾病控制目标的实现进度[11]。医务人员加强对花粉症患者的健康宣教，帮助患者理解空气污染对花粉症的影响，更好地管理其症状。在污染指标和花粉浓度较高时，花粉症患者应该减少户外活动，佩戴过滤口罩，并使用高效的空气净化器，有助于降低空气污染加重花粉症的风险。