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灯盏花乙素抗氧化应激机制在防治心脑血管疾病中的研究进展

花匠小妙招
2025-01-18 06:30

灯盏花又名灯盏细辛，菊科飞蓬属植物短亭飞蓬Erigeron breviscapus的干燥全草，是一种传统中药材，主要分布于我国西南地区，如云南、贵州、四川、湖南等地。灯盏花素是从灯盏细辛中提取的一种黄酮类有效成分，包含灯盏花甲素及灯盏花乙素（scutellarin，SCU）[1]，主要成分是灯盏花乙素，灯盏花乙素具有较强的生物学活性，亦是临床上常用的单体化合物成分[2]。因其在抗氧化、抗炎、抗纤维化、舒张血管、抗血小板、抗凝、抗凋亡、保护神经损伤、改善循环中的突出药理活性[3-4]，已被制成多种剂型用于治疗心脑血管疾病。然而，由于分子机制尚不清楚，限制了灯盏花乙素在全世界范围内推广应用，越来越多的研究显示，灯盏花乙素的主要作用机理与抗氧化应激有关。本文对灯盏花乙素的抗氧化应激分子机制以及在相关疾病中的作用进行综述，以期为未来的研究指明方向，也为灯盏花乙素的推广应用提供帮助。

1. 灯盏花乙素的抗氧化应激的作用

灯盏花乙素是黄酮类有效成分，黄酮类化合物中的酚羟基是一种活性基因，主要作用为清除ROS。其机理是ROS与酚羟基提供的氢原子发生氧化还原反应[5-6]。Liu等[7]通过分光光度分析、紫外-可见光谱分析和超高效液相色谱结合电喷雾电离-四极杆飞行时间串联质谱分析发现灯盏花乙素能有效清除O2-等多种自由基，减轻过量ROS蓄积对人体的损伤。Hu等[8]通过实验发现灯盏花乙素能够减轻H2O2诱导的人视网膜色素上皮细胞（ARPE-19）的氧化应激损伤，表现为ROS、MDA水平降低，并伴有SOD、GSH活性增加。

2. 灯盏花乙素抑制氧化应激的通路

2.1 Keap1/Nrf2/HO-1通路

核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid2-factor2，Nrf2）是一种转录因子，被认为是最重要的细胞内抗氧化机制之一，在抗氧化相关基因的表达中扮演至关重要的调控作用。Nrf2的转录受其负调控因子Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（kelch-like ECH-associated protein1，Keap1）的调控[9-10]。生理情况下，Nrf2与Keap-1在细胞质中结合形成复合体，在泛素－蛋白酶体系统的诱导下可以使Nrf2降解，阻止Nrf2进入细胞核中，从而阻止相关靶基因的表达[11]。若受到刺激，例如ROS的急剧增加，导致氧化应激的发生，此时Nrf2发生磷酸化同时Keapl中的基因发生构象改变，导致Nrf2与Keap-1的偶联受到破坏，从而抑制Nrf2的泛素化，Nrf2释放入细胞核内[12]。Nrf2与Maf蛋白形成二聚体，在细胞核内与抗氧化反应元件（ARE）相结合，从而激活下游的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸苯醌氧化还原酶1（NQO1）、II相解毒酶、CAT、SOD、谷胱甘肽还原酶等相关基因的表达，清除ROS，发挥抗氧化应激的作用[13]。血红素加氧酶（HO-1）是一种II相解毒酶，属于Nrf2调控的下游基因，机体发生氧化应激时，其转录表达可以催化降解一氧化氮（NO）、血红素等物质，从而保护细胞免受氧化应激伤害[14]。

Wu等[15]研究发现，灯盏花乙素可以明显降低Keap1的表达，使Nrf2基因及其调控的下游基因HO-1的表达增加，上调HO-1、CAT、SOD1、SOD2的表达水平[16]。另外，灯盏花乙素还可以增加NQO1与Nrf2结合的效率，抑制氧化应激反应。因此，灯盏花乙素可能介导keap1/Nrf2/HO-1信号通路发挥其抗氧化应激的功能。

2.2 PI3K/Akt通路

PI3K/Akt信号通路普遍存在于细胞中，广泛参与细胞氧化应激、炎症反应、细胞存活、生长、凋亡、促进代谢、增殖等活动[17]。主要由磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，Akt）组成。PI3K/Akt活化后作用于下游的靶点，包括Nrf2/HO-1、NF-κB、GSK-3β、Cx43、m TOR、e NOS、Bcl-x1/Bcl-2相关死亡启动子（Bad）等[18]，在全身各组织器官中发挥广泛的调控作用。

体外实验发现灯盏花乙素能通过PI3K/Akt/Nrf2途径显著提高体内HO-1、NQO1表达，发挥抗氧化应激的作用[19]。另外，灯盏花乙素能显著活化Akt，抑制mTORC1激活，抑制NLRP3活化，减少IL-1β产生，减少细胞炎症性死亡[20]。不仅如此，灯盏花乙素还通过直接靶向作用于AKt1和AKt2来抑制GSK3β的磷酸化，强烈诱导G2期细胞周期停滞和p27的表达，进而抑制食管鳞癌细胞生长[21]。因此，灯盏花乙素可能通过PI3K/Akt途径发挥其强大的抗氧化应激作用。

2.3 β-淀粉样蛋白

β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）是由β淀粉样前体蛋白（APP）经γ-分泌酶和β-分泌酶的蛋白水解作用生成的多肽[22]，是脑内正常代谢的产物，Aβ主要有3种类型Aβ1-40、Aβ1-42、Aβ1-43。其中Aβ1-42是肽最重要的氧化应激靶点[23]，也是阿尔茨海默病发病的起始分子[24-25]。

Zeng等[26]研究发现灯盏花乙素可有效减少脑和血浆中Aβ肽的沉积，具有从大脑到外周清除Aβ的能力，从而减少氧化应激的发生。该团队进一步发现灯盏花乙素通过与Aβ42结合诱导Aβ寡聚体的构象和结构改变，防止Aβ聚集和毒性，有效地抑制寡聚化和原纤维形成，从而降低Aβ低聚诱导的细胞系SH-SY5Y的神经元毒性。灯盏花乙素是灯盏生脉胶囊的主要成分，陈兴泳等[27]使用灯盏生脉胶囊对肾性高血压模型大鼠进行干预后，发现模型大鼠海马区沉积的Aβ1-42明显降低。Guo等[28]研究表明，灯盏花乙素能发挥其抗氧化应激及抗炎活性，显著增强Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病大鼠脑组织中SOD活性，降低MAO活性，有效清除ROS，修复其学习和记忆能力。由此可见，灯盏花乙素可能通过调控Aβ途径发挥抗氧化应激作用。

3. 灯盏花乙素抗氧化应激对应的疾病

越来越多的研究显示，灯盏花乙素对多种疾病的预防和治疗有一定疗效，而这些作用机制主要与其抗氧化应激有关，如动脉粥样硬化、心脑血管病变等。

3.1 灯盏花乙素与动脉粥样硬化

内皮细胞损伤是动脉粥样硬化（atheromatosis，AS）的始动因素[29]。研究发现灯盏花乙素能显著提高血管内皮生长因子（VEGF）、内皮一氧化氮合成酶（e NOS）的表达[30]，进而防止氧化应激诱导的血管内皮功能障碍和内皮细胞损伤[31]。

氧化应激会加剧AS，ROS的蓄积可以使血浆中的LDL氧化为ox-LDL。也可以加速血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖和胶原沉积，导致斑块形成[32]。灯盏花乙素能升高AS大鼠血清中的SOD、NO水平，降低MDA水平，有效清除ROS[33]。

PI3K信号通路是动脉粥样硬化的重要调节因子，激活PI3K/Akt信号通路及其下游的蛋白表达可保护内皮细胞免受氧化应激损害，阻止AS的病理过程[29]。Fan等[19]发现灯盏花乙素能通过调控上游PI3K/Akt/Nrf2活性，激活Nrf2/ARE信号通路，同时也能直接激活Nrf2/ARE信号通路，增强NQO1、HO-1的转录表达，发挥抗氧化应激作用。并且，灯盏花乙素可以通过调节Hippo-FOXO3A和 PI3K/AKT信号通路降低炎性因子TNF-α、ICAM-1、VCAM-1、IL-6水平，升高 IL-10的水平。抑制内皮细胞损伤和凋亡，对AS发挥保护作用[34]。然而，Hippo-FOXO3A等炎症因子与氧化应激反应作用的分子机制如何，目前尚不清楚。

3.2 灯盏花乙素与冠状动脉粥样硬化性心脏病

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease）是指冠状动脉血管发生动脉粥样硬化引起血管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病（coronary heart disease CHD），心肌缺血（myocardial ischemia，MI）及心肌缺血再灌注损伤（reperfusion injury，IR）是冠心病心肌损伤最重要的因素。涉及MI、IR的具体机制已被广泛证实与氧化应激、细胞凋亡和炎症密切相关。

研究显示[35]，灯盏花乙素能抑制细胞凋亡，显著降低心肌梗死的面积，且呈剂量依赖性。另外，灯盏花乙素能提高异丙肾上腺素（ISO）诱导的MI大鼠体内SOD、CAT活性及GSH含量发挥抗氧化能力，还能通过降低炎症细胞因子NFκB、IL-6和L-1β表达，降低凋亡信号蛋白Bax、p53、Caspase-3、Caspase-9的表达，增加Bcl-2的表达发挥其抗炎、抗凋亡的作用[36]。Pan等[37]研究发现长期应用灯盏花乙素能通过抑制间质纤维化改善MI大鼠的心功能，而其机制可能是通过抑制TGFβ1表达和抑制p38MAPK和ERK1/2磷酸化。

灯盏花乙素还能抑制IR损伤诱导的促炎细胞因子和CK释放，可能通过增强JAK2/STAT3通路减少ROS，降低MDA活性，增强SOD活性，发挥抗氧化应激作用[38]。另外，灯盏花乙素可能通过抑制NF-κB/NLRP3/IL-1β通路降低NF-κB核转位，抑制NLRP3蛋白表达[39]，也能通过激活Akt和抑制mTORC1，而抑制NLRP3蛋白表达[20]，从而抑制炎症反应，减轻心肌细胞缺血再灌注损伤。

再灌注损伤中细胞内Ca2+超载会导致ROS过度形成。灯盏花乙素能阻断Ca2+通道开放，阻止心肌细胞肌质网内Ca2+的转运[40]，还能通过抑制Ca2+介导的钙调神经磷酸酶和CaMKII通路，阻止Ca2+内流[41]，保护心肌平滑肌细胞，免受Ca2+超载的损伤。

由此可见，灯盏花乙素在冠心病的预防和/或治疗中，其机制与抑制氧化应激有关。

3.3 灯盏花乙素与脑血管疾病

ROS引起的氧化应激反应是缺血性脑损伤发生的重要机制[42]。研究显示灯盏花乙素能减少大脑中动脉闭塞（MCAO）诱导的大鼠脑损伤中ROS的产生，提高CAT、SOD、GSH水平，减少脑梗死体积[43]。

NOX2是参与脑缺血损伤的最重要的NOX亚型，在氧化应激所致的脑缺血损伤中起着关键作用。灯盏花乙素通过抑制NOX2蛋白的表达，显著降低星形胶质细胞内ROS水平，减轻脑缺血再灌注损伤所致的氧化应激反应[44]。Sun等[45]研究显示灯盏花乙素通过抑制NOX2和Caspase-3的表达，上调连接蛋白43（Cx43），抑制氧化应激和细胞凋亡来减轻脑缺血性损伤。

脑缺血发生后，体内小胶质细胞会被激活而提供神经保护，但过度激活的小胶质细胞释放TNF-α、IL-1β、ROS、NO等导致进行性神经元损伤，星型胶质细胞在脑缺血性疾病中可发挥神经元保护作用。研究发现灯盏花乙素可以抑制小胶质细胞激活从而改善神经炎症，还可以上调神经营养因子的表达来放大星形胶质细胞反应，具有神经保护作用[46]。Fang等[47]发现灯盏花乙素能抑制小胶质细胞的过度激活，进而减少ROS的产生，保护MCAO所致的脑损伤。进一步研究发现灯盏花乙素可能通过Notch信号通路[48]、MAPKs信号通路[49]抑制NF-κB活性，发挥神经保护作用。

灯盏花乙素可以显著降低PC12细胞缺血缺氧再灌注损伤后细胞内Ca2+的含量。抑制Ca2+超载[50]。刘畅[51]发现经灯盏花乙素处理后，与对照组相比，原代神经元氧糖剥夺模型中神经元轴突较完整，细胞中P-P38、cleaved-PARP、cleaved-Caspase3、ASK-1显著降低，Bcl-2显著升高，能有效抑制脑缺血后的神经元的凋亡。

目前研究显示灯盏花乙素在脑血管疾病治疗中的作用主要与其出色的抗氧化能力相关。然而，哪些通路在灯盏花乙素的脑血管治疗作用中占主要作用，目前尚不清楚。

4. 小结

氧化应激反应是机体氧化-抗氧化失衡的表现，与多种疾病的发生、发展密切相关。目前大量的体外实验证实灯盏花乙素能发挥强大的抗氧化应激作用，其抗氧化应激的作用主要与Keap1/Nrf2/HO-1通路、PI3K/Akt通路、β-淀粉样蛋白等相关。然而，在灯盏花乙素抗氧化应激中，β-淀粉样蛋白信号的上下游信号是哪些，目前研究较少。另外，灯盏花乙素在抗氧化应激的同时，有抗炎作用（如，Hippo-FOXO3A等），这些炎症因子与氧化应激之间的关系如何，目前尚有待研究。灯盏花乙素在多种心脑血管疾病中的作用与抗氧化应激有关，但是否对其他氧化应激相关性疾病也有防治作用，目前尚有待进一步研究。