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一种具有心血管保护作用的药物组合物及其制备方法与流程

花匠小妙招
2025-08-29 13:03

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种具有心血管保护作用的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：心血管疾病目前常见有冠心病、高血压、心绞痛、急性心肌梗死、高血脂等，发病范围广，具有较大的危害生命危险。在心脑血管疾病的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优势也占据较大的市场份额。治疗心脑血管疾病的各种中药有效部位的功效各有不同和侧重，临床上存在联合用药的巨大需求，在目前众多治疗心脑血管疾病的中成药中，将金花茶总皂苷提取物、血压草提取物、女贞子提取物配伍用以具有心血管保护作用的相关报道，尚不多见。并且金花茶中药组合物，具有剂量小、疗效好、质量稳定等特点，因此，有着广阔的市场前景。动脉粥样硬化(Arteriosclerosis，AS)是一种与脂质代谢障碍有关的，以大中动脉内膜脂质沉着、粥样斑块形成、纤维组织增生、管壁硬化为特征的全身性疾病。动脉粥样硬化的危害一方面可以造成血管淤积狭窄，供血不足，另一方面更大的危害在于斑块破裂，形成血栓，造成机体组织缺血、缺氧，严重者造成患者死亡。动脉粥样硬化患者多见于老年人，40～49岁的AS检出率分别为58.36％和88.31％，并随着年龄的增加而增加,它是一种严重危害人类健康的常见病，其中冠状动脉硬化引起的冠心病已经成为我国成人死亡率最高的疾病之一。目前，临床上用于治疗动脉粥样硬化的药物主要有(1)调血脂药：主要是通过降低TC和LDL来缓解病情，其代表药物为他汀类和胆汁酸结合树脂类；(2)抗氧化剂：主要是对抗血液中氧自由基及ox-LDL以达到治疗动脉粥样硬化的目的，代表药物有普罗布考(probucol)和维生素E；(3)多稀脂肪酸类(PUFA)：分为N-6型多稀脂肪酸和N-3型多稀脂肪酸，该类药物一方面是通过调节血脂，另一方面是通过抑制血小板聚集，扩张血管，改善微循环达到治疗的目的；(4)粘多糖和多糖类：该类药物能够保护血管内皮细胞，阻止血管平滑肌细胞转移和增殖，代表药物有低分子量肝素和硫酸乙酰肝素。上述药物在治疗动脉粥样方面基本上都是通过降脂、抗氧化来减轻动脉粥样硬化的程度，无法从根本上阻止斑块的发展进程，也达不到稳定斑块防止斑块破裂的作用。由此看出，临床上治疗动脉粥样硬化的药物仍不能让人满意，研发一种动脉粥样硬化治疗药物仍然具有重要的现实意义和经济价值。金花茶为山茶科、山茶属、金花茶组、金花茶系植物。于1960年在广西首次发现，并于1965年正式发表，引起了国内外植物学界和园艺学界的关注,尤其引起国际山茶学会的高度重视。在国内,金花茶被誉为“茶族皇后”、“植物界的大熊猫”,在国外则被称为“幻想中的黄色山茶。金花茶分布最为集中的地区是广西的防城、岂宁、龙州、宁明、扶绥、祟左等县市,其次为隆安、大新、天等、武鸣、平果和田东等县。广西是金花茶分布的中心,因而被誉为金花茶的故乡。金花茶是一种保健价值很高的珍稀植物。金花茶的花叶均可入药。明代伟大的医药家李时珍在《本草纲目》中早有记载“山茶嫩叶炸熟,水淘、可食,亦可蒸晒作饮”。依据古籍和《广西药材标准》第二册记载，研究广西边垂的少数民族世代用金花茶治病的经验，发现金花茶含有天然有机锗、硒、锰、钒、锌等多种对人体有重要保健作用的微量元素、维生素、茶多酚、多种人体必需的氨基酸和维生素，具有抑制肿瘤生长、抗衰老、保护心脏及其组织细胞膜、增进肝脏代谢、降低胆固醇、降压抑菌、增强免疫功能等作用。民间常用于治疗咽喉炎、尿道感染、高血压、去腻减肥、增进食欲、解酒解渴,预防肿瘤。广西区中医院通过动物实验,证明金花茶叶浓缩液对小肿瘤一和艾氏腹水瘤有鼠移植性恶性一定的抑制作用。从正式发现和命名为金花茶以来，从未发现有任何毒副作用，说明金花茶完全可以作为食品资源进行开发利用。女贞子为木犀科植物女贞的干燥成熟果实。其性味甘、苦、凉，归肝、肾经。具有扶正固本、滋补肝肾、明目乌发的功效。《神农本草经》列之为上品，谓其“味苦平，主补中，安五脏，养精神，除百病”。李时珍谓“果实强阴健腰膝，变白发明目”。临床主要用于强腰膝、壮筋骨、乌须发，治疗阴虚内热、头晕、耳鸣。近年来多用于治疗慢性气管炎、肝炎、高血脂症、糖尿病、更年期综合征、不孕症、动脉粥样硬化等。女贞子水煎浸液能使离体兔心冠脉血流量增加，且同时抑制心肌收缩力，但是对心率影响并不明显。其中所含有的红景天苷在某些病理情况下会有利于心衰症状的改善，恢复心脏功能。血压草为十字花科荠菜属，又名荠菜、护生草、地菜、地米菜、菱闸菜等，一、二年生草本植物。生长于田野、路边及庭园。《本草纲目》中记载“荠菜味甘性平，人心肺肝经，具利尿、明目、和肝、强筋、健骨、消炎、降压之功效。”荠菜以嫩叶供食，其营养价值很高，食用方法多种多样，也具有很高的药用价值。目前国内外对金花茶的关注多局限在其观赏价值上，对其药用价值的研究和开发利用却很少。为进一步研究和开发金花茶的药用价值，又由于金花茶原料极其昂贵，因此本发明请求保护一种具有心血管保护作用的金花茶组合物及其制备方法。秦小明等在《金花茶叶水提物的抗氧化活性研究》一文中以茶多酚为参照物,采用Fenton反应体系产生羟基自由基和邻苯三酚自氧化产生超氧阴离子自由基,探讨金花茶叶水提物对两者的清除作用。结果表明:金花茶叶水提物对羟基自由基和超氧阴离子自由基均有显著的清除作用,在相同浓度下,金花茶叶水提物的对羟基自由基清除率和对超氧阴离子自由基的清除率分别比茶多酚高15.70％和36.71％。此外,金花茶叶水提物可以抑制超氧阴离子自由基的生成,当添加浓度为1.25mg/mL时,可以完全阻止超氧阴离子自由基的生成。韦璐等在《金花茶多糖的降血脂功能研究》一文中运用超声波浸提工艺对金花茶多糖进行提取,并通过除蛋白、透析对粗多糖进行初步分离,以初步分离后的多糖喂食高血脂症的小鼠,探讨其降血脂的功能。结果表明:金花茶多糖的高、中、低3个剂量组均能极其显著地降低高血脂症小鼠血清中的TC、TG和LDL-C水平,提高HDL-C/TC比值。灌胃2周后,金花茶组小鼠血清的TC水平均可达到正常组水平,且效果优于血脂康胶囊。结果表明金花茶多糖具有明显的降血脂功能。技术实现要素：本发明的目的在于公开一种具有心血管保护作用的药物组合物及其制备方法。所述的药物组合物由金花茶总皂苷提取物5-15份、血压草提取物20-40份、女贞子提取物10-30份制备得到，其可以制备成临床常用的口服制剂。药效实施例显示，三种组分联合使用后在心血管保护方面具有显著的协同作用，其对于常见的心血管疾病尤其是动脉粥样硬化具有显著的治疗效果，具有广阔的临床应用前景。本发明目的是通过如下技术方案实现的：一种具有心血管保护作用的中药组合物的制备方法，它是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物5-15份、血压草提取物20-40份、女贞子提取物10-30份；其中所述的金花茶总皂苷提取物的制备方法包括如下步骤：取金花茶药材粉碎后过30-50目筛，加药材重量20-30倍体积的70％乙醇水溶液浸泡0.5-2.5小时，加热回流提取1-3小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量8-10倍体积的70％乙醇水溶液继续回流提取1-3小时，过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1-1.2g，向浓缩液中加入与其等体积的石油醚进行萃取,同法萃取3次，去除脂溶性杂质，然后加入等体积的正丁醇进行萃取,同法萃取3次,合并正丁醇萃取相，将正丁醇萃取相真空干燥，即得金花茶总皂苷提取物。所述的血压草提取物的制备方法包括如下步骤：取血压草药材粉碎后过30-50目筛，加药材重量15-25倍体积的蒸馏水浸泡0.5-3小时，加热回流提取1-3小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量15-25倍体积的蒸馏水继续回流1-3小时，过滤，合并两次滤液，将合并液浓缩、真空干燥，即得血压草提取物。所述的女贞子提取物的制备方法包括如下步骤：取女贞子药材粉碎后过30-50目筛，加药材重量8-10倍体积的50％乙醇水溶液浸泡0.5-2小时，加热回流提取1-3小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量6-8倍体积的50％乙醇水溶液继续回流1-3小时，过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1-1.2g，向浓缩液加入其体积的4-5倍的水溶解、滤过，滤液上上D101型大孔吸附树脂,先用2倍柱体积的水冲洗，水洗液弃去，再用3倍柱体积的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压浓缩，真空干燥，即得女贞子提取物。优选地，本发明药物组合物的原料药组成优选为：金花茶总皂苷提取物8-12份、血压草提取物25-34份、女贞子提取物16-25份。本发明药物组合物的原料药组成还优选为：金花茶总皂苷提取物9份、血压草提取物27份、女贞子提取物18份。本发明药物组合物的原料药组成优选为：金花茶总皂苷提取物11份、血压草提取物35份、女贞子提取物24份。本发明还请求保护按照上述制备方法获得中药组合物。本领域技术人员可以根据本领域的技术知识将中药组合物制备成合适的药物制剂以便于患者服用，优选地，所述的中药组合物的制剂为其口服制剂。所述的口服制剂包括但不限于片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液。本领域技术人员可以根据剂型的常规制备方法以及辅料选择获得所述的药物制剂。本发明还请求保护上述药物组合物在制备具有心血管保护作用的药物中的应用。本发明实施例8表明，本发明中药组合物和阳性对照组均能够提高模型大鼠血浆SOD活力，降低MDA含量，与模型组相比，差异亦有显著性(P＜0.05)，可见本发明中药组合物组与阳性对照组具有显著性差异。制备工艺不同可影响三种成分对于动脉粥样硬化的协同治疗效果，其中实施例2对应的制备工艺最佳。当金花茶总皂苷提取物5-15份、血压草提取物20-40份、女贞子提取物10-30份时，其协同效果较佳，超出该范围，协同治疗效果显著下降。同样基于本发明药效实施例，本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明药物组合物与现有技术相比，具有如下技术优势：1)本发明药物组合物由金花茶总皂苷提取物、血压草提取物和女贞子提取物10-30份制备得到，其中当金花茶总皂苷提取物5-15份、血压草提取物20-40份、女贞子提取物10-30份时，其对于心血管保护的协同效果较佳，超出该范围，协同治疗效果显著下降。2)本发明药物组合物对于动脉粥样硬化大鼠心血管保护效果显著，其不仅与模型组具有极其显著性的差异，其与阳性药物复方丹参组也具有显著性的差异。其效果优于现有的市售药物。3)本发明药物组合物为纯中药制剂，其毒性低，安全性高，稳定性好。具体实施方式以下通过具体实施例进一步描述本发明，但所述实施例并不以任何方式限定本发明专利保护的范围。实施例1一种具有心血管保护作用的中药组合物及其制备方法一种具有心血管保护作用的中药组合物的制备方法，它是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物5份、血压草提取物20份、女贞子提取物10份；其中所述的金花茶总皂苷提取物的制备方法包括如下步骤：取金花茶药材粉碎后过30目筛，加药材重量20倍体积的70％乙醇水溶液浸泡0.5小时，加热回流提取1小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量8倍体积的70％乙醇水溶液继续回流提取1小时，过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1g，向浓缩液中加入与其等体积的石油醚进行萃取,同法萃取3次，去除脂溶性杂质，然后加入等体积的正丁醇进行萃取,同法萃取3次,合并正丁醇萃取相，将正丁醇萃取相真空干燥，即得金花茶总皂苷提取物；所述的血压草提取物的制备方法包括如下步骤：取血压草药材粉碎后过30目筛，加药材重量15倍体积的蒸馏水浸泡0.5小时，加热回流提取1小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量15倍体积的蒸馏水继续回流1小时，过滤，合并两次滤液，将合并液浓缩、真空干燥，即得血压草提取物；所述的女贞子提取物的制备方法包括如下步骤：取女贞子药材粉碎后过30目筛，加药材重量8倍体积的50％乙醇水溶液浸泡0.5小时，加热回流提取1小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量6倍体积的50％乙醇水溶液继续回流1小时，过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1g，向浓缩液加入其体积的4倍的水溶解、滤过，滤液上上D101型大孔吸附树脂,先用2倍柱体积的水冲洗，水洗液弃去，再用3倍柱体积的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压浓缩，真空干燥，即得女贞子提取物。实施例2一种具有心血管保护作用的中药组合物及其制备方法一种具有心血管保护作用的中药组合物的制备方法，其特征在于，它是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物10份、血压草提取物30份、女贞子提取物20份。其中所述的金花茶总皂苷提取物的制备方法包括如下步骤：取金花茶药材粉碎后过40目筛，加药材重量30倍体积的70％乙醇水溶液浸泡1.5小时，加热回流提取2小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量9倍体积的70％乙醇水溶液继续回流提取2小时，过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1.1g，向浓缩液中加入与其等体积的石油醚进行萃取,同法萃取3次，去除脂溶性杂质，然后加入等体积的正丁醇进行萃取,同法萃取3次,合并正丁醇萃取相，将正丁醇萃取相真空干燥，即得金花茶总皂苷提取物。所述的血压草提取物的制备方法包括如下步骤：取血压草药材粉碎后过40目筛，加药材重量20倍体积的蒸馏水浸泡2小时，加热回流提取2小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量20倍体积的蒸馏水继续回流2小时，过滤，合并两次滤液，将合并液浓缩、真空干燥，即得血压草提取物；所述的女贞子提取物的制备方法包括如下步骤：取女贞子药材粉碎后过40目筛，加药材重量9倍体积的50％乙醇水溶液浸泡1.5小时，加热回流提取2小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量7倍体积的50％乙醇水溶液继续回流2小时，过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1.1g，向浓缩液加入其体积的4.5倍的水溶解、滤过，滤液上上D101型大孔吸附树脂,先用2倍柱体积的水冲洗，水洗液弃去，再用3倍柱体积的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压浓缩，真空干燥，即得女贞子提取物。实施例3一种具有心血管保护作用的中药组合物及其制备方法一种具有心血管保护作用的中药组合物的制备方法，其特征在于，它是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物15份、血压草提取物40份、女贞子提取物30份；其中所述的金花茶总皂苷提取物的制备方法包括如下步骤：取金花茶药材粉碎后过50目筛，加药材重量40倍体积的70％乙醇水溶液浸泡2.5小时，加热回流提取3小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量8倍体积的70％乙醇水溶液继续回流提取3小时，过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1.2g，向浓缩液中加入与其等体积的石油醚进行萃取,同法萃取3次，去除脂溶性杂质，然后加入等体积的正丁醇进行萃取,同法萃取3次,合并正丁醇萃取相，将正丁醇萃取相真空干燥，即得金花茶总皂苷提取物；所述的血压草提取物的制备方法包括如下步骤：取血压草药材粉碎后过50目筛，加药材重量25倍体积的蒸馏水浸泡3小时，加热回流提取3小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量25倍体积的蒸馏水继续回流3小时，过滤，合并两次滤液，将合并液浓缩、真空干燥，即得血压草提取物；所述的女贞子提取物的制备方法包括如下步骤：取女贞子药材粉碎后过50目筛，加药材重量10倍体积的50％乙醇水溶液浸泡2小时，加热回流提取3小时，滤过得到一次滤液，向药渣中加入其重量10倍体积的50％乙醇水溶液继续回流3小时，过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至每毫升含生药1.2g，向浓缩液加入其体积的8倍的水溶解、滤过，滤液上上D101型大孔吸附树脂,先用2倍柱体积的水冲洗，水洗液弃去，再用3倍柱体积的50％乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压浓缩，真空干燥，即得女贞子提取物。实施例4一种具有心血管保护作用的中药组合物及其制备方法所述金花茶总皂苷提取物、血压草提取物和女贞子提取物的制备方法同实施例1。所述的中药组合物是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物10份、血压草提取物30份、女贞子提取物20份。实施例5一种具有心血管保护作用的中药组合物及其制备方法所述金花茶总皂苷提取物、血压草提取物和女贞子提取物的制备方法同实施例3。所述的中药组合物是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物10份、血压草提取物30份、女贞子提取物20份。实施例6一种具有心血管保护作用的中药组合物及其制备方法所述金花茶总皂苷提取物、血压草提取物和女贞子提取物的制备方法同实施例2。所述的中药组合物是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物9份、血压草提取物27份、女贞子提取物18份。实施例7一种具有心血管保护作用的中药组合物及其制备方法所述金花茶总皂苷提取物、血压草提取物和女贞子提取物的制备方法同实施例2。所述的中药组合物是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物11份、血压草提取物35份、女贞子提取物24份。参比实施例1一种具有心血管保护作用的中药组合物及其制备方法所述金花茶总皂苷提取物、血压草提取物和女贞子提取物的制备方法同实施例2。所述的中药组合物是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物20份、血压草提取物15份、女贞子提取物35份。参比实施例2一种具有心血管保护作用的中药组合物及其制备方法所述金花茶总皂苷提取物、血压草提取物和女贞子提取物的制备方法同实施例1。所述的中药组合物是由以下重量份的原料制得：金花茶总皂苷提取物5份、血压草提取物45份、女贞子提取物8份。实施例8本发明中药组合物对动脉粥样硬化大鼠过氧化物系统的影响动物：清洁级wistar大鼠，60只，雄性，体重220-240g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。其中，空白对照组大鼠喂以SPF级实验鼠颗粒饲料、普通饮水饲养；大鼠动脉粥样硬化模型(AS)：以配方为3％胆固醇、0.5％胆酸钠、0.12％丙基硫氧嘧啶、5％白糖、10％猪油、81.38％基础饲料的高脂饲料喂养大鼠，同时灌胃予以维生素D315万U/kg，造模期给予VD3周期为每周一次，分组给药后延长为每十天一次，以此建立大鼠AS模型。造模开始6周后随机抽取3只模型大鼠检验造模情况，检测发现血脂异常(TG、TC增高)，主动脉内膜增厚、弹性下降、肉眼可见脂质斑块，提示造模成功。造模成功后，分别给予下述药物给药，各组灌胃给药，每日一次，给药容积为10ml/kg。共8周。各组分别给予下述治疗药物：模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；阳性对照组：灌胃给予复方丹参片(南京同仁堂药业有限责任公司生产)，生药量3g/kg·d；中药1组：灌胃给予实施例1制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物；中药2组：灌胃给予实施例2制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物；中药3组：灌胃给予实施例3制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物；中药4组：灌胃给予实施例4制备的生药量为3g/kg·d中药组合物；中药5组：灌胃给予实施例5制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物；中药6组：灌胃给予实施例6制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物；中药7组：灌胃给予实施例7制备的生药量为3g/kg·d的中药组合物；参比1组：灌胃给予参比实施例1制备的生药量为3g/kg·d中药组合物；参比2组：灌胃给予参比实施例1制备的生药量为3g/kg·d中药组合物；检测：大鼠颈总动脉取血，加入抗凝管中(3.8％枸橼酸钠1∶9抗凝)，静置后离心(3000rpm，10min)分离血浆。采用硝酸还原酶法检测血浆中SOD含量，ASkawa法检测血浆中MDA含量。3实验结果：表1结果表明，模型组大鼠血浆中SOD活力明显降低，MDA含量明显升高，与空白组相比差异均有显著性(P＜0.05)。本发明中药组合物和阳性对照组均能够提高模型大鼠血浆SOD活力，降低MDA含量，与模型组相比，差异亦有显著性(P＜0.05)，可见本发明中药组合物组与阳性对照组具有显著性差异。具体地：1)中药2组、中药4组和中药5组中金花茶总皂苷提取物、血压草提取物和女贞子提取物重量配比相同，但所述的中药组合物中各提取物的制备方法不同，其中中药2组的治疗效果更佳，这表明制备工艺不同可影响三种成分对于动脉粥样硬化的协同治疗效果，其中实施例2对应的制备工艺最佳。2)中药2组、中药6组和中药7组中提取物的制备方法相同，但是其组合物的配比不同，其中中药6组和中药7组的对动脉粥样硬化大鼠的心血管保护作用更强，与中药2组具有显著性的差异，中药6组和中药7组之间无统计学差异。3)参比实施例1和参比实施例2中的提取物采取实施例2中制备工艺制备得到，但其治疗效果则显著下降，这表明三种组分的配比显著影响其协同治疗效果，其中当金花茶总皂苷提取物5-15份、血压草提取物20-40份、女贞子提取物10-30份时，其协同效果较佳，超出该范围，协同治疗效果显著下降。4)本发明中药1组-中药8组对于动脉粥样硬化大鼠心血管保护效果显著，其不仅与模型组具有极其显著性的差异，其与阳性药物复方丹参组也具有显著性的差异。表1本发明中药组合物对动脉粥样硬化大鼠过氧化物系统的影响nSOD(U/L)MDA(umol/L)空白组10228.48±14.154.72±0.53模型组10191.54±13.445.98±0.76阳性对照组10201.34±9.23●5.28±0.35●中药1组10208.14±12.08●▼5.51±0.46●中药2组10214.34±12.06●▼5.29±0.29●中药3组10206.34±11.29●●▼5.45±0.37●●▼中药4组10208.58±12.45●●▼5.43±0.28●▼中药5组10205.62±10.45●●▼5.52±0.26●●▼中药6组10220.28±9.69●●▼5.02±0.32●●▼中药7组10219.35±11.23●●▼5.04±0.27●●▼参比1组10196.24±11.235.76±0.68参比2组10193.86±11.235.69±0.53●与模型组比较p＜0.05，●●与模型组比较p＜0.01；▼阳性对照组比较p＜0.05。当前第1页1 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