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疫苗前沿 | 季节性流感疫苗的性能和mRNA疫苗的潜在优点

花匠小妙招
2025-09-10 02:52

摘要：流感仍然是一个公共卫生威胁，部分原因是疫苗效果欠佳影响疫苗有效性的一个因素是菌株错配，当疫苗由于抗原漂移或疫苗生产过程中无意（例如，鸡胚适应性）突变而不再与循环菌株匹配时发生。在这篇综述中，我们总结了2011-2020年流感流行季期间疫苗株中发生的循环病毒抗原漂移和/或鸡胚适应性突变的证据。有证据表明，抗原漂移导致疫苗错配在四个季节和鸡胚适应性突变导致疫苗错配在六个季节。这些发现强调了替代疫苗开发平台的必要性。最近，基于mRNA技术的疫苗已经证明了对SARS-CoV-2和呼吸道合胞病毒的有效性，并且正在对季节性流感进行临床评估。我们讨论了mRNA疫苗解决菌株错配的潜力，以及使用mRNA平台提高疫苗有效性的新的多组分策略

1.介绍

流感是一种疫苗可预防的疾病，仍然是一个相当大的公共卫生威胁，约有10亿病例，全球每年有320万例住院治疗。 1999年至2015年期间，全球所有年龄段人群中估计每年有291，000至646，000例（中位数409，000）呼吸道死亡与流感病毒感染有关。在美国，在2019-2020年流行季，估计有3500万人患有与流感病毒感染有关的症状性疾病，389，000人住院治疗，25，000人。尽管流感是所有年龄组的问题，但流感相关的呼吸道死亡在≥75岁的人群中发生不成比例，占全球所有流感相关呼吸道死亡的41%。

有四种流感病毒类型，但只有A型和B型在人类中引起季节性流行，主要在温带地理区域的冬季期间流行。 2009 年至2020年间，人类主要流行的流感病毒是甲型流感病毒的两种亚型，A/H1N1（源自2009年大流行病毒[pdm 09]）和A/H3N2，以及乙型流感病毒的两个谱系，Victoria和Yamagata。值得注意的是，B/Yamagata自2020年3月（自COVID-19大流行开始）以来尚未被分离或测序。在美国，流感A/H3N2占所有年龄段人群中流感所致呼吸道死亡（1999年至2018年）和住院（1997年至2009年）的比例最高，其次是B型流感，A/H1N1占这些医疗事件的比例最低。

流感疫苗是可获得的，并根据流行的流感病毒活性每年更新，这是由世界卫生组织（世卫组织）全球流感监测和反应系统（GISRS）监测，以推荐三价疫苗。（A/H1N1和A/H3N2沿着流感B的一个谱系）或四价（A/H1N1、A/H3N2、B/Victoria和B/Yamagata）季节性流感疫苗组合物用于每年的北方半球和南半球流行季。虽然大多数流感疫苗是使用基于鸡胚的平台生产的，但也可以使用基于细胞培养和重组蛋白的平台生产疫苗。疫苗接种仍然是减轻流感对公共卫生威胁的重要手段，但2004年至2015年期间，全球针对季节性流感的疫苗有效性（VE）为低至中等，特别是相对于A/H1N1（pdm 09的合并疫苗有效性为61%; 2009年之前的合并疫苗有效性为67%）和B型病毒（合并疫苗有效性为54%），A/H3N2（合并疫苗有效性为 33%）。

几个因素可能导致目前可用的流感疫苗的低疫苗有效性，包括病毒和宿主特异性因素。在病毒特异性因子中，抗原漂移是流感病毒的关键特征，其使得循环病毒能够通过在流感病毒的主要表面糖蛋白血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）中积累氨基酸取代来逃避免疫检测。A/H3N2 HA抗原漂移特别普遍，相对于B/Victoria约高5倍，比B/Yamagata高7倍，比A/H1N1高18倍（自2009年以来）。当前基于蛋和细胞培养的疫苗平台特有的关键挑战是在初始疫苗组合物推荐后约6个月的生产时间，这使得抗原性不同的进化分支有时间占主导地位并可能导致与疫苗株组合物的错配。此外，流感病毒还获得了有助于免疫逃避的其他特征，如特定氨基酸基序处的聚糖修饰。HA球状头部中的糖基化部分可以屏蔽抗原结合位点，防止抗体识别和结合。糖基化增加被认为是低疫苗有效性的关键因素，特别是针对随着时间的推移在HA头部获得多个糖基化位点的A/H3N2菌株。在疫苗生产过程中，基于鸡胚的疫苗有可能无意中掺入鸡胚适应性突变，这可能通过导致疫苗株与循环病毒株错配而影响抗原特性。值得注意的是，由于在鸡胚繁殖过程中的位点突变，缺乏在循环病毒中发现的糖基化位点的鸡胚适应疫苗株也被认为有助于降低疫苗有效性。

疫苗有效性还受到宿主相关因素的影响，例如疫苗介导的保护在季节内减弱，先前的疫苗接种影响随后的疫苗应答，以及免疫功能低下个体和老年人对当前疫苗平台的次优免疫应答（免疫衰老）。例如，对2004年至2015年发表的阴性试验设计研究的流感疫苗有效性数据进行的系统性综述和荟萃分析显示，疫苗有效性对A/H3N2的抵抗力随着年龄的增长而下降。对于甲型H3N2流感病毒，在20岁的人中疫苗有效性为<43%，在20-64岁的成人中为35%，在≥60岁的成人中为24%。佐剂和更高抗原剂量的流感疫苗比传统的标准剂量疫苗更适合提高老年人的疫苗有效性。

了解影响流感疫苗有效性的因素对于确定当前的挑战和优化疫苗接种策略非常重要。在这篇综述中，我们总结了已发表的文献（PubMed）报告的北半球流行季，其中记录了导致菌株错配的抗原漂移和鸡胚适应性突变的实例，可能影响2011年至2020年间的疫苗有效性。基于这些发现，我们强调了当前疫苗平台面临的毒株错配挑战，并讨论了替代疫苗平台解决这些局限性的潜力。我们特别专注于信使RNA（mRNA）技术，该技术已证明其对呼吸道疾病的潜力，例如针对SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）和呼吸道合胞病毒的疫苗，后者于2023年1月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的突破性治疗认定。我们讨论了基于mRNA的疫苗平台如何解决当前季节性流感疫苗的特定局限性，这些局限性与抗原漂移和鸡胚适应性突变导致的毒株错配相关。关于mRNA平台的更多细节，我们建议读者参考关于此类事项的全面评论。

2.2011-2020年流感流行季期间抗原漂移或鸡胚适应性突变及其对流感疫苗有效性的潜在影响

2.1抗原漂移

我们的文献检索确定了五项研究，这些研究报告了抗原漂移可能在2011-2012年、2014-2015年、2018-2019年和2019-2020年四个流行季影响流感疫苗有效性的证据。表1总结了文献检索的主要发现，表S1总结了每项已确定研究的设计。

2.1.12011-2012流感流行季

在加拿大，2011 - 2012年流感流行季的特征是A型流感亚型和B型流感谱系共循环（图1），发现疫苗有效性对匹配良好的A/ H1N1（80%）和B型谱系（71%）有利，但对A/H3N2（51%）不理想。该季节的个循环A/H3N2分离株与2011-2012年疫苗组分（A/Perth/16/ 2009）相似，尽管在27%的测试分离株中血凝抑制（HAI）滴度降低≥4倍。对A/H3N2病毒的一个亚组进行了测序以进行系统发育分析，确定没有一种哨兵病毒属于A/Perth/16/2009疫苗进化分支，大多数（72%）属于进化分支3B，其次是进化分支3C、进化分支6和进化分支5-所有这些进化分支都与A/Perth/16/2009基本上不同。这种大量的遗传变异被确定为2011-2012年季节在加拿大观察到的低疫苗有效性的潜在贡献者（表1）。在美国和欧洲，针对A/H3N2（该季节最流行的毒株）的毒株特异性疫苗有效性估计在美国2011-2012季节为39%，在流感流行季开始期间（从2011年第46周至2012年第6周）在欧洲为38% ，在季节后期（2012年第7周至17周）降低至-1%。

2.1.22014-2015流感流行季

在2014 - 2015年流感流行季早期也发现了A/H3N2的抗原漂移。在美国，A/H3N2在2014-2015赛季占主导地位虽然本流行季包含疫苗的毒株属于进化分支3C.1HA遗传进化分支（A/Texas/50/2012），但美国主要的流行病毒属于新出现的、基本漂移的进化分支3C.2a。根据美国流感病毒疫苗有效性网络的研究结果，本流感季3C.2a进化分支的低疫苗有效性（1%）与抗原漂移一致。此外，一项使用反向遗传学的研究确定，HA抗原位点B的突变是该季节低疫苗有效性的主要抗原贡献者（表1）。

2.1.32018-2019流感流行季

2018-2019年流感流行季也以季节早期的抗原漂移为标志，在美国循环的A/H3N2病毒中的HA迅速且越来越多地代表疫苗组分的分支3C.3a，而不是分支3C.2a1（A/Singapore/INFIMH-16–0019/2016[表1]）。然而，新传播的3C.3a病毒在抗原上与先前传播的3C.3 A病毒不同，例如2015-2016年疫苗成分A/Switzerland/9715293/2013针对的病毒。值得注意的是，虽然甲型H1N1是本季美国的主要毒株（约54%），但A/H3N2在流感病毒感染中占很大比例（约42%）。在美国，本季针对A/H3N2的疫苗有效性估计为9%，而3C.2a1（疫苗匹配的分支）和3C.3a（主要的、不匹配的循环分支）的基因亚组疫苗有效性分别为46%和5%。

表1. 北半球2011-2020年流感流行季文献分析中的北半球疫苗组成和抗原漂移或鸡胚适应性突变报告。HA血凝素；HAI血凝抑制；疫苗有效性疫苗有效性；世界卫生组织世界卫生组织。作为背景，有针对性的文献综述的结果与世界卫生组织提供的每个流感流行季的推荐疫苗成分一起提供。

2.1.42019-2020流感流行季

在2019-2020年美国流感季期间，B/Victoria病毒在流感季早期占主导地位，但最终A/H1N1成为该季节最主要的毒株。有记录表明，A/H1N1的抗原漂移发生在美国流感季的整个过程中，大多数流行毒株属于系统发育亚支6B.1A 183 P-5A +156 K，与疫苗组分的进化分支6B.1A不匹配（A/Brisbane/02/2018 [表1]）.据报道，美国本季度甲型H1N1流感病毒的疫苗有效性为30%，低于典型季节。此外，对主要在该季节后期传播的A/H1N1病毒组（183 P-5A +156 K）疫苗有效性仅为7%。抗原性漂移的B/Victoria也在整个2019-2020年流行季在美国传播，传播的病毒属于疫苗组分的进化分支V1A.3而不是进化分支V1A.1（B/ Colorado/06/2017）;然而，这些抗原差异与疫苗有效性减少无关，作者得出结论，这可能是由于疫苗介导的对V1A.3的交叉反应性提供了对疾病的保护。本流行季对B/Victoria的疫苗有效性为45%。

2.2鸡胚适应突变

8项研究报告了季节性流感疫苗成分中存在鸡胚适应性突变的证据（研究设计总结见表S1），共有六个季节：在2011-2012年、2012-2013年、2015-2016年、2016-2017年、2017-2018年和2018-2019年流感流行季的A/H1N1流感疫苗组成成分，以及2015-2016年流感季A/H1N1流感疫苗组成成分的情况（证据总结见表1）。

2.2.12011-2012流感流行季

对于2011-2012年流感流行季，当A/H3N2在美国占主导地位时（图1），A/Perth/16/2009是推荐的疫苗成分，制造商使用鸡胚传代菌株A/Victoria/210/2009-NYMC X-187作为疫苗。尽管X-187最初被认为在抗原上等同于A/Perth/16/2009，但系统发育分析显示其具有6个抗原位点突变（表1）。如前所述，这个季节也值得注意的是，在这个流行季期间发生的A/H3N2的可检测抗原漂移影响了加拿大的疫苗有效性。

2.2.22012–2013流感流行季

2012-2013年流感季还检测到甲型H3N2疫苗成分的鸡胚适应性突变一项深入的测序分析确定了鸡胚传代组分中抗原位点B和D的三个突变，与细胞传代对照相比，HAI滴度降低了16倍，与WHO推荐的毒株相比，降低了32倍在加拿大，这个季节的抗A/H3N2的疫苗有效性估计为41%，低疫苗有效性的结论是与疫苗生产中使用的蛋适应性A/H3N2毒株的突变有关，而不是与循环病毒中的抗原漂移有关（表1）。在美国，A/H3N2在2012-2013年季节也占主导地位，对A/H3N2的感染率为疫苗有效性39%。在欧洲，2012-2013年流感流行季的特征是A亚型和B谱系流感病毒共同传播，其中抗A/H3N2的疫苗有效性为42%。世卫组织建议在接下来的北半球季节（2013- 2014年）使用A/Texas/50/2012，因为A/Victoria/361/2011-like疫苗病毒中的鸡胚适应性突变。然而，值得注意的是，2018年的一项研究发现，低疫苗有效性可能不仅仅归因于这种鸡胚适应性突变，还可能是由于先前暴露导致的对流感疫苗的不同免疫反应。

图1. 按北半球流感流行季和地理区域划分的流感疫苗有效性、疫苗匹配和毒株流行率。疫苗有效性估计基于美国疾病控制与预防中心（CDC）、加拿大哨兵从业者监测网络和I-MOVE（流感-监测欧洲疫苗有效性；基于欧盟初级保健的多国队列）的信息。介绍了美国和加拿大的总体疫苗有效性（跨毒株）。欧洲每个季节对主要毒株的疫苗有效性。虚线表示疫苗与美国流行病毒的抗原匹配的总体百分比，计算四种毒株中每种毒株的抗原匹配值的总和，按其在季节内的相对流行率加权。抗原匹配值发表在美国疾病控制与预防中心的《发病率和死亡率周报》中，并基于雪貂抗血清的滴度，菌株流行率估计值基于美国疾病控制和预防中心的《发病率和死亡周报》、加拿大哨兵从业者监测网络和欧洲疾病预防与控制中心。未显示未知甲型流感或乙型流感谱系的比例。

2.2.32015-2016流感流行季

两项研究还报告了2015-2016年流感季期间A/H1N1或A/H3N2毒株的鸡胚适应性突变。在2015-2016年季节的美国疫苗接种者中（在此期间流感主要由A/H1N164引起，该季节针对A/H1N1的疫苗有效性为45%），约5%的接种者的HAI滴度对鸡胚适应性A/H1N1毒株（A/ California/7/2009-X-179 A; 2015-2016年流感疫苗的候选疫苗病毒组分）比流行毒株高≥4倍（表1）。在另一项研究中，发现A/H3N2病毒株中常见的鸡胚适应性突变（L194 P）影响2015-2016年季节A/H3N2疫苗组分的抗原特性（A//Switzerland/ 9715293/2013）。该突变影响抗原位点B的构象以破坏大部分RBS，导致中和抗体结合降低（表1 ）。由于抗原位点B在A/H3N2病毒中是免疫显性的，作者得出结论，这种突变可能对疫苗有效性有深远的影响。然而，在美国，甲型H3N2流感在这个季节并不常见。

2.2.42016-2017和2017-2018流感流行季

A/HongKong/4801/2014是WHO推荐的2016-2017和2017-2018流感流行季的A/H3N2疫苗株。在这两个季节中，传播的A/H3N2病毒的抗原性与世卫组织推荐的原型相当。然而，用于两个季节的疫苗株的抗原位点B中的蛋适应性突变可能降低了疫苗有效性（表1 ）。A/H3N2在这两个季节都在美国占主导地位，据估计，2016-2017年和2017-2018年，A/H3N2的疫苗有效性分别为33%和22%。2016- 2017年流行季中，发现蛋繁殖疫苗引发的抗体应答对循环H3N2病毒株的中和作用较差，该病毒株含有蛋适应疫苗株中缺乏的抗原位点B糖基化位点。对2017-2018年季节期间感染A/H3N2病毒的住院成人的分析表明，A/H3N2疫苗株中的抗体反应对鸡胚适应性具有特异性，而在流行株中没有发现（表1）。针对野生型A/H3N2毒株（3C.2a1和3C 2a 2）的滴度与2017-2018年季节期间的感染保护显著相关。

2.2.52018–2019流感流行季

在2018-2019年从接种疫苗的个体收集的抗体显示出对细胞繁殖的野生型A/H3N2病毒的中和反应相对于蛋繁殖的疫苗病毒降低，这可能是由于抗体靶向蛋适应性表位。如前所述，在这个季节还发现了A/H3N2的抗原性漂移，世卫组织建议对下一个北半球季节的A/H3N2疫苗成分进行更新，以解决抗原性漂移问题。

3.mRNA技术解决流感疫苗

在2011-2020年总体而言，这些发现强调了流感疫苗开发的具体挑战以及对替代疫苗方法的需求，一个这样的替代平台是mRNA技术。目前已经有多种针对季节性流感的mRNA疫苗正在由不同的制造商进行临床开发，其中两种疫苗已经进展到3期评价。其中，Moderna，Inc.的四价季节性流感疫苗，mRNA-1010，在1/2期和3期研究中显示出可接受的安全性，并且在年轻和老年人中具有免疫原性（临床试验。gov，NCT 04956575，NCT 05415462，NCT 05566639，

NCT 05827978）。辉瑞公司的III期评价smRNA季节性流感疫苗候选物也正在进行中（Clinicaltrials.gov，NCT 05540522）。如前所述，mRNA季节性流感疫苗的未来迭代也在临床开发中，包括具有用于更广泛覆盖的额外HA抗原的疫苗候选物，以及并入编码HA和NA两者的mRNA的候选物。此外，mRNA疫苗最近已经证明了可接受的安全性特征和针对其他呼吸道疾病的功效，特别是SARS-CoV- 2 和呼吸道合胞病毒。下面，我们将讨论mRNA技术在季节性流感中的具体潜力以及目前临床开发中的mRNA疫苗。

3.1快速、可扩展的制造工艺

用于季节性流感的mRNA技术的主要优点是该平台不依赖于用于疫苗制造的连续鸡胚供应。目前，基于鸡胚和细胞的技术需要大约6个月的疫苗生产时间，从世卫组织分别在即将到来的北半球和南半球流感流行季之前的2月和9月发布推荐的疫苗成分之后开始（图2）。相比之下，mRNA疫苗遵循简化且高度可重复的制造过程，该过程使用相同的原材料，而不管编码的抗原是什么。就SARS-CoV-2而言，FDA于2022年 6月对含变异体的COVID-19疫苗提出更新建议，更新的mRNA疫苗于2022年 9月上市，表明mRNA疫苗上市时间轴为2-3个如果WHO和其他公共卫生推荐机构根据其风险/获益评估提出建议，则这可能允许在更接近流感流行季开始时进行毒株选择，以降低季节前抗原漂移导致的错配风险。此外，mRNA平台的灵活性和速度在出现新的大流行性流感毒株的情况下可能是有利的，因此，如新冠肺炎大流行期间所观察到的，有必要在多个疫苗持有者之间进行协调，以开发和部署针对该毒株的mRNA疫苗。

mRNA疫苗的生产过程也是可扩展的，这在COVID-19大流行背后迅速出现的SARS-CoV-2的背景下是不可或缺的。此外，mRNA技术是灵活的，可以随着时间的推移适应不断演变的病原体，正如新的变体更新的mRNA疫苗的开发和授权所强调的那样，该疫苗被配制用于解决新出现的SARS-CoV-2变体。

3.2多组分疫苗组合物

mRNA技术优于当前设计的另一个优点是，它允许产生难以制造的蛋白质复合物和抗原组成的灵活性。这些元素可能使基于mRNA的疫苗能够扩大对流感病毒的保护。到目前为止，来自四种季节性流感病毒的HA一直是四价季节性流感疫苗的主要抗原成分。mRNA技术可以允许在单一疫苗中包含超过四种HA抗原，这可以允许公共卫生机构扩大其对当前四价疫苗组合物的推荐，这可以允许区域化超出广泛的北半球和南半球组合物。可能性还包括靶向每种季节性流感病毒的多个进化分支/亚进化分支和靶向HA以外的抗原。正在进行临床评价的两种mRNA候选疫苗（mRNA-1011和mRNA- 1012）包括甲型流感的其他HA抗原（Clinicaltrials.gov，NCT 05827068）。另一种基于mRNA的制剂包含所有20种已知的甲型和乙型流感病毒HA亚型，这些亚型有可能进入人群，并在临床前研究中证明了针对每种HA亚型的菌株特异性免疫应答。虽然本研究提供了多价mRNA疫苗潜力的概念证明，但需要进一步研究以确定靶向人类非循环毒株的流感疫苗的价值。mRNA平台还允许在单一疫苗中添加除HA之外的其他抗原，以潜在地扩大针对海洋流感的保护。NA是临床考虑的一种这样的抗原，因为感染甲型或乙型流感病毒的个体产生针对表面糖蛋白HA和NA的抑制性抗体，其分别促进病毒进入和病毒从宿主细胞释放。抗NA免疫已预先显示以独立于基于HA的免疫的方式减少流感病毒感染相关疾病。NA的遗传进化似乎与HA不一致，靶向两种蛋白质的疫苗可能限制病毒通过抗原漂移逃避免疫应答的能力。靶向HA和NA的mRNA流感疫苗目前正处于临床开发中（mRNA-1020和mRNA-1030，Clinicaltrials.gov，NCT 05333289），以及仅靶向NA的mRNA疫苗（赛诺菲）。

除了仅针对流感的疫苗之外，该平台的灵活性还提供了开发针对多种呼吸道病原体的组合疫苗的能力；目前基于多组分mRNA的季节性流感疫苗。正在进行临床研究的病毒靶向流感和SARS-CoV-2（mRNA-1073，Clinicaltrials.gov，NCT 05375838; mRNA-1083，Clinicaltrials.gov NCT 05827926;qIRV加上二价BNT 162 b2，Clinicaltrials.gov，NCT 05596734），以及流感、SARS-CoV-2和RSV（mRNA-1230，Clinicaltrials.gov，NCT 05585632）。

图2. 使用基于鸡胚、基于细胞培养和基于信使核糖核酸的平台生产流感疫苗。HA血凝素；mRNA信使RNA。目前，在世界卫生组织于2月/3月在即将到来的北半球流感流行季之前发布推荐的疫苗成分后，基于鸡胚和细胞培养的技术需要大约6个月的疫苗生产时间。相比之下，基于mRNA的流感疫苗平台可能只需要2-3个月的生产时间（根据严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型疫苗生产的时间表）。

3.3避免鸡胚和细胞适应性突变

在绕过鸡胚和细胞培养物繁殖过程中，mRNA疫苗可能通过避免疫苗生产菌株中导致与循环病毒抗原错配的突变而显示出改善的疫苗有效性。在对9名流感专家进行的德尔菲式小组访谈中，人们承认了传统的鸡胚为基础的生产技术的潜在低效程度。根据2014年至2019年的欧洲数据，这些专家估计，如果避免采用传统鸡胚制造工艺时出现的鸡胚适应性，疫苗有效性可能会增加9%（针对所有流感病毒株）和高达16%（针对18-64岁年龄段的A/H3N2）。在疫苗接种季节之后，由于儿童首次接触流感时的免疫印记，疫苗中存在鸡胚适应性突变可能具有长期影响，这会影响抗体对随后的流感暴露的反应，随后的暴露可能会增强抗体对抗原的反应，这些抗原具有在野生型菌株中没有发现的适应鸡胚的取代。

目前，除了基于蛋的平台之外，仅基于细胞和重组蛋白的平台可用于流感疫苗，尽管它们不太广泛地使用。对于基于细胞的疫苗，细胞培养物繁殖的疫苗病毒是否具有比用鸡胚繁殖的疫苗观察到的更少的适应性仍然不太清楚，因为对于每个流感流行季，每个疫苗平台（基于鸡胚或细胞的）和循环毒株之间的抗原匹配程度尚未有常规报道。然而，在细胞培养物繁殖期间也可能发生病毒突变，这已在A/H3N2和B毒株中得到证实。对2008年至2018年流感流行季鸡胚繁殖和细胞培养繁殖的流感病毒与全球流行病毒的抗原相似性进行的文献分析发现，细胞培养和鸡胚繁殖的病毒与流行的A/H1N1毒株和B/Yamagata毒株之间具有高度抗原相似性。然而，从2012年到2018年，循环A/H3N2和B/Victoria毒株与细胞培养繁殖的病毒的抗原相似性明显高于鸡胚繁殖的病毒。

在2017 -2020年美国流感季中，在年龄≥65岁的个体中比较鸡胚源性和细胞培养物源性流感疫苗的值得注意的是，在2017-2018年流感流行季之前，A/H3N2，在2019-2020年流感流行季之前用于A/H1N1，至少在2017- 2018年流感流行季之前用于B型流感病毒株的细胞培养疫苗生产。因此，源自蛋源种子病毒的细胞繁殖疫苗也可能携带蛋适应性突变。从2021 - 2022年流感季开始，基于细胞培养的疫苗中使用的所有四种流感病毒株都是以不依赖于鸡胚的方式开发的，因此可以更明确地比较相对于蛋源疫苗的有效性。与基于鸡胚和细胞培养的平台相比，基于重组蛋白的疫苗的突变风险可以忽略不计。然而，报告疫苗有效性与蛋基疫苗的研究有限，并提供了不同的结果。进一步研究疫苗有效性用于季节性流感的重组蛋白基疫苗和mRNA疫苗是必要的。

4.结论

总体而言，由于抗原漂移或蛋适应性突变导致的疫苗与循环毒株的错配记录在2011-2020年流感流行季中的所有季节中发生，但只有一个季节除外抗原漂移和/或鸡胚适应的存在可能有助于在该时间段的某些季节观察到的流感病毒疫苗有效性减少。然而，该文献综述的局限性在于，抗原漂移的证据可能并不总是有记录的，但自然病毒进化可能仍然发生;因此，季节性抗原漂移的真正影响可能无法在该综述中完全捕获。蛋适应突变的影响也可能被低估，因为确定的出版物集中在报告对疫苗有效性的更大影响。此外，本综述主要基于北美的研究结果，很少有来自欧洲或其他地方的研究。需要进一步了解鸡胚繁殖对疫苗有效性和患者结局的真正影响。

开发针对季节性流感更有效的优化下一代疫苗对于减少全球疾病负担至关重要。如果其他疫苗生产平台生产的疫苗显示疫苗有效性增加，那么扩大这些疫苗的生产，特别是如果它们允许在流感流行季开始时进行疫苗株目前正在评估替代疫苗生产平台（如mRNA）的使用，可能有助于减少这些挑战。尽管仍处于临床开发中，但mRNA平台可能是有利的，因为其具有快速、可扩展的制造过程，并且不需要鸡胚或细胞培养物繁殖，从而避免鸡胚或细胞适应性突变。mRNA季节性流感疫苗的监管挑战是显而易见的，因为延迟毒株选择以更紧密地匹配流行毒株依赖于世卫组织、监管机构和疫苗制造商之间的协调努力，以召集随后的毒株选择程序。此外，mRNA疫苗具有多组分组合物的潜力（例如，针对每种季节性流感病毒的多个进化分支/亚进化分支和针对多种流感病毒蛋白），这可以扩大保护。然而，还需要考虑该平台的某些挑战，包括限制疫苗摄取的反应原性的可能性。COVID-19 mRNA疫苗的广泛分布允许对mRNA疫苗安全性进行严格的临床和授权后评估。总体而言，mRNA疫苗接种后的大多数事件在持续时间上是暂时的，严重程度为轻度至中度，与其他疫苗平台相比发生频率增加COVID-19 mRNA疫苗的长期安全性评估正在进行中，并将继续通过临床研究和实际安全事件监测提供信息。对于每年接种的季节性流感疫苗，

因此，消费者对疫苗属性的偏好和疫苗选择的潜在驱动因素将非常重要。值得注意的是，在美国成年消费者中进行的离散选择实验表明，疫苗选择在很大程度上是由避免流感样症状风险和提高疫苗有效性的偏好驱动的，消费者对不良反应风险的耐受性更高，以换取疫苗有效性的提高。总的来说，针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗的成功表明了mRNA疫苗在减轻传染病方面的巨大潜力，人们迫切期待着针对季节性流感的mRNA疫苗的验证。

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撰写| 药时空

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑设计| Alice