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【综述】新型抗精神病药卢美哌隆治疗精神分裂症的新进展

花匠小妙招
2025-11-05 21:10

仅供医学专业人士阅读参考

摘要

卢美哌隆作为一种新型抗精神病药，可协同作用于5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸能系统，其独特的作用机制使得该药不仅能改善精神分裂症患者的阳性症状，亦对阴性症状及抑郁症状有效，常见的不良反应有镇静、头痛、腹泻、口干等，已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗成人精神分裂症。本文对卢美哌隆的药理机制及药代动力学、临床研究进展、安全性及耐受性等内容进行了综述。

精神分裂症是一类常见的慢性高致残性精神障碍，影响着全世界约1%的人群［1］。抗精神病药治疗是治疗精神分裂症的主要手段［2, 3］，然而目前药物治疗缓解有限［4］，治疗中亦常伴发各种不良反应。2019年12月，美国食品药品监督管理局批准上市一种新型抗精神病药——卢美哌隆（lumateperone）。该药作用机制独特且安全性、耐受性良好，能在有效治疗阳性症状的同时，改善患者的阴性症状、抑郁症状以及社会功能［5］。为帮助临床医生了解精神药物的研发进展并认识卢美哌隆，我们在系统复习文献的基础上，对卢美哌隆的药理机制、临床应用进展、安全性及耐受性等进行综述。

一、精神分裂症的药物治疗现状

精神分裂症目前以抗精神病药治疗为主。第1代抗精神病药如氟哌啶醇、氯丙嗪治疗精神分裂症已逾半个世纪，作为多巴胺2型受体拮抗剂［6］，它们能有效缓解阳性症状，降低复发风险并改善部分患者的临床结局。然而，第1代抗精神病药对阴性症状及认知功能受损几乎无效，并可能因药物不良反应而加重阴性症状或认知损害［7］，临床使用受到限制。氯氮平的问世开启了第2代抗精神病药的新纪元。与大多数第1代抗精神病药相比，第2代抗精神病药的主要特点是锥体外系不良反应发生率较低，但多种第2代抗精神病药可导致体重增加及糖脂代谢紊乱的风险升高［7, 8］，如氯氮平、奥氮平等。同时，部分药物对多巴胺受体的过度阻滞亦可继发阴性症状及认知损害等［9］。

抗精神病药的发展推动着人们对精神分裂症病理机制的认识。自氯丙嗪问世以来，多巴胺功能异常一直是精神分裂症病理机制研究领域的重点。近年来，随着神经科学技术的应用，越来越多的基础和临床研究证据表明，精神分裂症的核心病理生理机制可能还涉及了谷氨酸能、5-羟色胺能及γ-氨基丁酸能等多递质系统信号传导的异常［10］。在此背景下，精神药物的研发也从“意外发现”走向了“靶向合成”，不断有一些新型化合物被研发，如2019年12月FDA批准上市治疗成人精神分裂症的新型药物——卢美哌隆［11］，即是一个药理学上的创新。该药物通过5-羟色胺能、多巴胺能及谷氨酸能系统的协同作用发挥效应，能在不产生锥体外系不良反应的条件下治疗阴性症状并改善患者的社会功能［5］。

二、药理机制及药代动力学

卢美哌隆以甲苯磺酸盐（lumateperone tosylate）的形式存在，研发期间的名称为ITI-007。其化学名为4-｛（6bR， 10aS）-3-甲基-2， 3， 6b， 9， 10， 10a-六氢-1H， 7H-吡啶并［3′， 4′：4， 5］吡咯并［1， 2， 3-de］喹喔啉-8-基｝-1-（4-氟-苯基）-1-丁酮对甲基苯磺酸盐，结构式如图1所示［12］。

图1 甲磺酸卢美哌隆的分子式

1. 药理机制：卢美哌隆为多靶点作用药物，对不同受体表现出差异性亲和力。卢美哌隆与5-羟色胺2A受体亲和性最高（Ki=0.54 nM），对多巴胺2型受体（Ki=32 nM）、多巴胺1型受体（Ki=52 nM）、5-羟色胺转运体及α1-肾上腺素能受体有中等亲和性［5］，与5-羟色胺2C受体（5-HT2C）、1型组织胺受体（H1）、毒蕈碱受体等亲和性极低。卢美哌隆与部分第2代抗精神病药药理机制特点比较见表1［13］。

卢美哌隆独特的药理学特性及其临床效应表现为：（1）不同剂量下表现出差异性药理特征。卢美哌隆对5-羟色胺2A受体的亲和性约为对多巴胺2型受体的60倍，因此低剂量卢美哌隆表现为选择性5-羟色胺2A受体拮抗，可促进睡眠，减少敌意及攻击行为；而随着剂量增加，该药与多巴胺受体及5-羟色胺转运体的作用逐渐显现，发挥其抗抑郁及减轻精神病性症状的疗效［12］。1项在健康受试者中进行的正电子发射断层扫描研究发现，卢美哌隆对多巴胺2型受体的占有率随剂量升高而增加，并与药物的血浆浓度显著相关。口服后，卢美哌隆可迅速进入大脑，10 mg时对皮质5-羟色胺2A受体有很高的占有率（>80%），而对纹状体多巴胺2型受体占有率较低（约12%）。40 mg时，则对纹状体多巴胺2型受体的占有率达39%，同时对5-羟色胺转运体的占有率为33%［14］。另一项在精神分裂症患者中进行的正电子发射断层扫描研究显示，口服卢美哌隆60 mg 1 h后，背侧纹状体多巴胺2型受体占有率的平均峰值为39%，这个数量的占有率显然低于大多数其他抗精神病药在发挥治疗效应时的占有率（即>60%），说明卢美哌隆的抗精神病效果有其独特机制，也提示该药在发挥治疗效应时，可能运动系统不良反应及高泌乳素血症的风险较低［15］。（2）多巴胺2型受体的双重作用特性。临床前研究显示，卢美哌隆对小鼠纹状体多巴胺2型受体兼有突触后拮抗及突触前部分激动作用，并且对中脑边缘/中脑皮质多巴胺通路功能影响，具有脑区选择性。该药对突触后多巴胺2型受体的拮抗作用，可增强突触后神经元的糖原合酶激酶3（GSK3）磷酸化，在不影响多巴胺神经递质代谢的情况下对多巴胺进行功能性阻断，同样使该药物能在不产生运动系统不良反应或催乳素升高的情况下，充分发挥抗精神病的疗效［12］。（3）激活谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate， NMDA）受体。精神分裂症的“谷氨酸能异常假说”认为，皮质谷氨酸通路功能低下亦是精神分裂症患者大脑的核心特征，而且，NMDA受体功能降低与精神分裂症患者的认知受损及阴性症状有关［5］。卢美哌隆与谷氨酸系统无直接相互作用［13］，但其对多巴胺1型受体的中等亲和性导致了NMDA受体谷氨酸受体2B亚基的磷酸化，继而增强前额叶皮质谷氨酸能的神经传导［12］。此作用可能是该药改善患者阴性症状及认知受损的重要机制之一。（4）与5-羟色胺转运体中等亲和性（Ki=62 nM）。不同于现有抗精神病药，该药作为5-羟色胺再摄取抑制剂具有抗抑郁疗效，可以治疗与精神分裂症共病的抑郁或焦虑，亦具有单独治疗双相情感障碍及抑郁症的可能［13］。

2. 药代动力学特征：卢美哌隆口服吸收快，平均达峰时间为3~4 h［13］。胶囊剂型吸收更快，达峰时间为1~2 h，绝对生物利用度约为4.4%；高脂饮食会使药物平均峰浓度降低33%，平均药时曲线下面积增加9%，达峰时间延长约1 h（从禁食状态的1 h延迟到进食后的2 h），血浆蛋白结合率为97.4% ［11］。卢美哌隆经多种酶代谢，包括尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1、1A4、2B15，醛-酮还原酶1C1、1B10、1C4，以及细胞色素P450 3A4、2C8、1A2等，其代谢产物多达20余种［16］。在代谢过程中，主要是通过酮还原酶将该化合物的侧链碳基还原为醇（IC200131），亦有较小程度的药物通过细胞色素P450系统脱烷基代谢成为N-去甲基化碳基衍生物（IC200161）或N-去甲基化醇衍生物（IC200565），IC200565与IC200161可相互转化。而代谢产物中，IC200131及IC200161均有活性［13］。母药及代谢产物在稳态时的有效半衰期分别是：卢美哌隆为13 h，IC200161为20 h，IC200131为21 h。IC200161的药理学特点与卢美哌隆极其相似，而IC200131则主要作用于5-羟色胺2A受体及5-羟色胺转运体。同时，IC200131可代谢转化回卢美哌隆，因此，拥有较长半衰期的IC200131可作为维持卢美哌隆血浆水平的蓄水池［13］。静脉给药后，卢美哌隆的清除率约为27.9 L/h，终末半衰期为18 h。每天1次口服药物，5 d内达到稳态浓度［16］。单次口服放射标记的卢美哌隆后，该药及其葡萄糖醛酸化代谢物分别占血浆总放射性约2.8%及51%。58%的放射性药物通过尿液排出，29%通过粪便排出，仅不足1%的剂量以原形式从尿液排出［11］。卢美哌隆的药代动力学特征在不同年龄、性别或种族间无显著临床差异［11］。

三、临床研究进展

1. 抗精神病作用：目前已有多项临床研究结果支持卢美哌隆治疗精神分裂症的显著疗效和可接受的安全性。（1）在针对健康受试者及精神分裂症患者的Ⅰ期临床试验中，未观察到剂量相关的临床改变以及剂量限制性不良反应（dose-limiting side effects），该药的最大耐受量亦尚未确定［13］。（2）总计3项Ⅱ期临床试验初步评价了卢美哌隆连续给药治疗精神分裂症患者的疗效和安全性。第1项研究中，335例成人急性精神分裂症患者被随机分配接受安慰剂、利培酮4 mg/d、卢美哌隆60 mg/d及120 mg/d持续治疗4周，结果显示卢美哌隆60 mg/d剂量组抗精神病疗效明显优于安慰剂组（以阳性与阴性症状量表，即PANSS总分表示），同时对阴性症状及抑郁症状有改善作用；而120 mg/d组的疗效则与安慰剂无显著区别［17］。第2项研究主要评价60 mg/d卢美哌隆治疗达到稳态后，对中枢多巴胺2型受体的占有率，结果显示2周后多巴胺2型受体占有率峰值为39%［15］。第3项Ⅱ期临床试验主要评价既往使用抗精神病药疗效或耐受性差的患者，换用卢美哌隆开放治疗6个月的疗效及安全性，试验正在进行中［18］。总体而言，Ⅱ期临床试验发现卢美哌隆可能的最佳治疗剂量为60 mg/d，且对患者阳性、阴性及抑郁症状均有改善作用；同时，卢美哌隆最常见的不良反应为嗜睡/镇静，且未出现锥体外系不良反应［15， 17］。（3）Ⅲ期临床研究共有3项，其中2项已完成。前2项研究分别纳入了卢美哌隆更低剂量组（40 mg/d及20 mg/d；需注意的是，卢美哌隆60 mg相当于胶囊剂型的42 mg，卢美哌隆40 mg相当于胶囊剂型的 28 mg）［12， 19］。第1项研究结果显示，卢美哌隆60 mg/d的疗效明显优于安慰剂治疗组［19］。然而第2项试验安慰剂组在主要终点上出现高应答率，仅利培酮对照组与安慰剂组的疗效差异具有统计学显著性，卢美哌隆组未能很好地与安慰剂组区分开。基于此，专家建议需要在随后的研究中对卢美哌隆治疗精神分裂症的长期疗效进行确认［12］。第3项Ⅲ期研究设计为安全换药（safety switching）的开放性研究，分为两阶段［11, 12］：第1阶段，302例症状稳定且发生代谢相关不良反应的精神分裂症患者从标准化抗精神病药治疗换为每晚卢美哌隆60 mg治疗6周，随后再换回标准化治疗2周。结果显示，在换用卢美哌隆后，患者的内分泌及体重增加情况有显著改善，精神症状均能基本保持稳定或进一步改善，而且伴抑郁症状或显著阴性症状亚组改善明显。而换回标准化抗精神病药治疗后，上述改善则出现了逆转。第2阶段试验设计为卢美哌隆60 mg/d的长期开放性研究，主要终点是药物的安全性，试验正在进行中［12］，已有107例完成了为期1年的治疗观察。总体而言，Ⅲ期临床试验进一步验证了卢美哌隆的最佳治疗剂量为60 mg/d，该剂量下的卢美哌隆能有效治疗精神症状，并改善患者的抑郁症状及阴性症状，主要的不良反应为嗜睡、镇静、头痛等，而锥体外系不良反应发生率极低，且有助于患者体重、心脏代谢及内分泌指标的改善［11, 12， 19］。

2. 其他治疗作用：基于卢美哌隆独特的药理特征，临床评价除了观察其治疗精神分裂症的效果，同时也探索了其治疗其他精神及神经系统疾病的潜力，如治疗双相抑郁、失眠及行为障碍等方面的临床研究正在进行中［11， 20, 21］。前期数据发现卢美哌隆治疗双相抑郁发作的患者，疗效（以蒙哥马利抑郁评定量表总分表示）较安慰剂治疗组显著改善［20］；卢美哌隆治疗失眠患者，可剂量依赖性显著缩短睡眠维持性失眠患者的入睡后清醒时间，增加慢波睡眠，维持患者夜间正常的睡眠结构［21］；在行为障碍研究中，相较于安慰剂治疗组，卢美哌隆可改善健康老年受试者的语言学习及记忆能力，提高痴呆患者的再认记忆并减少患者的假阳性错误率［11］。这些结果尚需设计严格的大样本试验进一步验证。

四、安全性及耐受性

1.药物安全性及耐受性：在针对各类精神障碍患者及健康受试者的研究中，评价了卢美哌隆1~140 mg/d的安全性及耐受性［13］。总体而言，卢美哌隆安全性良好［11， 15, 16, 17］，锥体外系不良反应发生率与安慰剂相似，患者的催乳素、空腹血糖、总胆固醇及甘油三酯水平改变均显著低于对照药物利培酮。前述的安全换药开放性研究，研究目的是观察药物长期治疗的安全性，目前数据显示在1年治疗期中，常见的不良事件为口干（7.6%）、头痛（5.1%）及腹泻（7.0%），5.3%的患者出现了锥体外系不良反应，嗜睡的发生率为20%，但把给药时间从早上调整至晚上后，嗜睡的发生率降至与安慰剂相似的水平［12］。在更大样本（n=1 724）的成人精神分裂症患者中，卢美哌隆口服胶囊最长1年的治疗评估安全性数据结果显示，最常见的不良反应（发生率至少为5%且2倍于安慰剂）为嗜睡/镇静及口干［16］。

2.药物相互作用：卢美哌隆经过醛酮还原酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶及细胞色素P450酶系等多种酶进行代谢［11］。因此一些强尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶抑制剂，如丙戊酸，或能增加卢美哌隆的药物暴露。细胞色素P4503A4同工酶的抑制剂，如氟伏沙明（中效）或克拉霉素（强效），或细胞色素P4503A4同工酶的诱导剂，如卡马西平等，可能有潜在增加或降低卢美哌隆药物暴露的风险。此外，基于动物研究发现，卢美哌隆或对男性及女性的生育能力有损害；在交配前直至受孕及着床时，持续口服剂量≥10.5 mg/（kg·d）的雌鼠出现了发情周期异常，当口服剂量达到42 mg/（kg·d）时，则出现了黄体及着床部位的中位数减少；而在交配前9周直至交配期14 d内，持续口服剂量为21 mg/（kg·d）及42 mg/（kg·d）的雄鼠，出现了精子活力降低、精子形态改变、附睾计数减少以及睾丸和附睾的不良组织病理学改变［16］。总体而言，该药在临床治疗中的药物相互作用以及在特殊人群中使用的安全性，尚需在长期的临床应用中，开展观察研究并积累证据。

五、小结

卢美哌隆是一种由5-羟色胺能、多巴胺能及谷氨酸能系统协同作用的新型抗精神病药，目前已获FDA批准用于治疗成人精神分裂症。基于现有的研究数据，显示出该药改善精神分裂症阳性症状、阴性症状及抑郁症状的疗效，同时已有研究开始探索其治疗双相障碍抑郁发作、失眠及痴呆所致行为障碍等其他疾病的效果，常见的不良反应为镇静、头痛、腹泻、口干等。总体上，卢美哌隆为第2代抗精神病药增加了又一个新选择；关于该药长期治疗的疗效及耐受性研究有限，我们期待能有更多的研究及临床实践数据，为该药的安全合理使用提供支撑。更重要的意义是，卢美哌隆的新型药理学特点，为更深入理解精神分裂症的病理机制提供了重要的启发。