含泊马度胺全口服方案二线治疗多发性骨髓瘤的疗效与安全性分析
摘要
目的
评价含泊马度胺全口服治疗方案二线治疗多发性骨髓瘤的疗效与安全性。
译
方法
回顾性分析2020年3月至2023年12月在我中心接受含泊马度胺全口服方案作为二线治疗的多发性骨髓瘤患者共22例，评价其疗效与安全性。
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结果
22例患中位年龄为71.5岁，含泊马度胺的全口服二线治疗方案包括IPD 7例，PCD 11例， XPD 2例，PD 2例，中位治疗周期数为14，二线治疗ORR为63.64%，VGPR以上疗效为 36.36%。有来那度胺暴露史的13例患者中，ORR为53.85%， VGPR以上疗效为23.08%；无来那度胺暴露史的9例患者中， ORR为77.78%，VGPR以上疗效为55.56%；两组ORR比较，差异无统计学意义（P=0.38）。伴遗传学高危的患者12例，ORR为50%，VGPR以上疗效为16.67%。整体中位随访时间10.6（2.0，39.3）个月，10例出现疾病进展，其中6例因原发病进展死亡，中位无进展生存期（PFS）尚未达到；其中来那度胺暴露的13例患者，中位PFS为10.6个月；非来那度胺暴露的9例患者，中位PFS未达到。≥3级不良事件占18.18%，包括粒细胞缺乏、血小板减少及肺部感染。没有导致死亡的治疗相关不良事件的发生。
译
结论
含泊马度胺全口服方案二线治疗多发性骨髓瘤具有较好的疗效及安全性，对有居家治疗意愿的老年多发性骨髓瘤患者具有积极的意义。
译
Abstract
Objective
To evaluate the efficacy and safety of total oral regimens containing pomalidomide as a second-line treatment strategy in multiple myeloma.
译
Methods
A total of 22 patients with multiple myeloma placed on total oral regimens containing pomalidomide as a second-line therapy from March 2020 to December 2023 were retrospectively analyzed to evaluate the treatment response， survival and safety.
译
Results
The median age of the 22 patients was 71.5 years old. The total oral treatment regimens containing pomalidomide included IPD （7 cases）， PCD （11 cases）， XPD （2 cases）， and PD （2 cases）. The median number of treatment cycles was 14. Among the 13 patients with prior lenalidomide exposure， ORR was 53.85%， of which 23.08% was ≥VGPR. In 9 patients without prior lenalidomide exposure， the ORR was 77.78%， and of which 55.56% was ≥VGPR. There was no significant difference in ORR between these two groups （P=0.38）. In 12 patients with high genetic risk， the ORR was 50%， and ≥VGPR was 16.67%. The median follow-up time was 10.6 months. Disease progressed in 10 patients and death occurred in 6 patients of them. The median progression free survival （PFS） was not reached （not reached and 10.6 months in non-lenalidomide-exposure patients or lenalidomide-exposure patients， respectively）.The high grade treatment-related AEs（≥3 ） were reported in 18.18% patients， including granulocytopenia， thrombocytopenia， and pulmonary infection. There was no treatment-related death.
译
Conclusion
Total oral regimens containing pomalidomide as a second-line therapy is generally effective and safe for multiple myeloma patients.
译
多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）约占血液系统恶性肿瘤的13%，好发于中老年人，男性多于女性，目前仍然是不可治愈的疾病［
1］。按照发生复发的次数，分首次复发和多线复发。复发次数越多，无进展生存期（progression free survival，PFS）和复发后的生存时间越短，患者的治疗选择也越来越少，部分患者因各种原因可能仅有两次机会接受抗骨髓瘤治疗［2］。因此，首次复发时的治疗选择尤为关键［3］。MM患者首次复发/进展时的治疗选择基于许多因素，包括治疗相关因素、 患者相关因素［4］。复发时患者往往存在高龄、虚弱等特点，同时由于多发性骨髓瘤的不可治愈性，患者往往需要接受持续治疗。因此，高效、低毒、便捷的药物组合是此类患者选择的重点［5-6］。泊马度胺是口服的第三代免疫调节剂，2020年11月获批上市治疗，其在复发或难治性多发性骨髓瘤（recurrent or refractory multiple myeloma， RRMM）患者中具有重要地位［7］，特别是与蛋白酶体抑制剂、CD38单抗等药物进行联合用药时，缓解效果显著，能延长患者无进展生存及总生存［8-11］。含泊马度胺的全口服联合治疗极大地提高了MM患者治疗的便捷性，尤其是在新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）疫情防控期间，使得MM患者特别是老年虚弱的MM患者居家治疗成为可能［12］。但是，其在首次复发多发性骨髓瘤的疗效及安全性仍值得进一步探索。为此，中山大学孙逸仙纪念医院多发性骨髓瘤治疗团队回顾性分析了2020年3月至2023年12月期间22例采用含泊马度胺全口服联合治疗的首次复发多发性骨髓瘤患者的疗效及安全性。
译
1 材料与方法
1.1 一般资料
数据起止时间为2020年3月至2023年12月31日，入选患者为首次复发/进展的MM患者。共22例患者纳入研究，中位年龄为71.5岁（40岁至82岁），70岁以上老年MM患者占72.73%。其中男性12例，女性10例，男女比例6：5。诊断符合国际骨髓瘤工作组（international myeloma working group， IMWG） 2014年版诊断标准。根据国际分期系统（international staging system， ISS）和国际分期系统修订版（revised international staging system， R-ISS ）进行临床分期。高危细胞遗传学异常参照Mayo骨髓瘤分层级风险调整治疗分层系统，指存在下列之一的遗传学异常：t（4；14），t（14；16），t（14；20）， del（17p），TP53突变，1q21扩增。首次复发的定义参考《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南（2022版）》。疗效评估标准参考《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》。本项目已通过中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会伦理审查（SYSKY-2024-601-01），本研究拟纳入的对象为中山大学孙逸仙纪念医院血液科诊治的首次复发/进展多发性骨髓瘤患者，研究符合《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第三十九条“利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益”，已向伦理委员会申请豁免知情同意。
译
1.2 收集临床资料
收集患者临床基线数据和疗效评估数据，包括性血液及尿液检查（包括血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血清蛋白、乳酸脱氢酶、免疫全套、血尿轻链、免疫固定电泳、血清游离轻链等）、骨髓检查（包括骨髓细胞学涂片、流式细胞学、荧光原位杂交等）、影像学检查［包括X线平片、磁共振、全身电子计算机断层摄影（computer tomography， CT）或正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography computed tomography， PET-CT）等］。
译
一线治疗方案：分别接受PAD（bortezomib + adriamycin liposomes + dexamethasone）、VCD（bortezomib + cyclophosphamide + dexamethasone）、VRD（bortezomib + lenalidomide + dexamethasone）、IRD（ixazomib + lenalidomide + dexamethasone）、DVCD（daratumumab + bortezomib + cyclophosphamide + dexamethasone）、VAD（vincristine + adriamycin + dexamethasone）方案治疗。PAD具体用药：硼替佐米 1.3 mg/m2，每周一次，皮下注射；脂质体阿霉素 40 mg/m2，d1，静脉滴注；地塞米松 20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，口服；VCD具体用药：硼替佐米 1.3 mg/m2，每周一次，皮下注射；环磷酰胺 400 mg，每周一次，口服；地塞米松 20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，口服；VRD具体用药：硼替佐米 1.3 mg/m2，每周一次，皮下注射；来那度胺 25 mg/d，d1-21，口服；地塞米松 20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，口服；IRD具体用药：伊沙佐米 4 mg，d1、d8、d15，口服；来那度胺 25 mg/d，d1-21，口服；地塞米松 20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，口服；DVCD具体用药：达雷妥尤单抗 16 mg/kg d1、d8、d15、d22（第 1~2疗程），d1、d15（第 3~6疗程），d1（第 7~疗程），静脉；硼替佐米 1.3 mg/m2，每周一次，皮下注射；环磷酰胺 400 mg，每周一次，口服；地塞米松 20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，口服；VAD具体用药：长春新碱 0.5 mg/d，d1-4，静脉滴注；阿霉素 9 mg/m2，d1-4，静脉滴注；地塞米松20 mg d1-4；所有方案均为28 天一个周期。
译
含泊马度胺的全口服二线治疗方案：IPD（ixazomib + pomalidomide + dexamethasone）、PCD（pomalidomide + cyclophosphamide + dexamethasone）、XPD（selinexor + pomalidomide + dexamethasone）、PD（pomalidomide + dexamethasone）方案治疗。IPD具体用药：伊沙佐米 4 mg，d1、d8、d15，口服；泊马度胺 4 mg ，d1-21，口服；地塞米松 20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，口服；PCD 具体用药：泊马度胺 4 mg ，d1-21，口服；环磷酰胺 400 mg，每周一次，口服；地塞米松 20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，口服；XPD具体用药：塞利尼索 60 mg 每周一次，口服；泊马度胺 4 mg，d1-21，口服；地塞米松 20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，口服；PD具体用药：泊马度胺 4 mg ，d1-21，口服；地塞米松 20 mg d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23，口服。
译
疗效及安全性评估： 根据IMWG的疗效评判标准，将疗效分为严格意义上的完全缓解（stringent complete response， sCR），完全缓解（complete respond， CR），非常好的部分缓解（very good partial respond， VGPR），部分缓解（partial respond， PR），微小缓解（minimal respond， MR），疾病稳定（stable disease， SD），疾病进展（progress disease， PD）。达PR以上疗效患者进行骨髓检查，运用多色流式细胞术进行微小残留病灶（minimal residual disease， MRD）的检查，敏感性为10-5水平。
译
运用常见不良反应评价标准5.0版（common terminology criteria for adverse events， CTCAE）对患者在治疗期间出现的不良事件进行分级评估。
译
1.3 统计学方法
运用统计学软件SPSS 22.0对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示（x¯±s），不符合正态分布的计量资料或者计数资料采用中位数（四分位）［M（Q1，Q3）］表示。两组样本率的比较采用卡方检验或fisher确切概率法进行比较。采用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线。
译
2 结 果
2.1 基线特征
共22例患者纳入研究，中位年龄为71.5岁，70岁以上老年MM患者16例，占72.72%。其中男性12例，女性10例，男女比例6：5。骨髓瘤类型，IgG型15例（占68.18%），IgA型4例（18.18%），IgD型1例（4.54%），轻链型2例（9.09%）。ISS-R分期Ⅰ期1例（4.54%），Ⅱ期9例（40.91%），Ⅲ期12例（54.55%）。细胞遗传学高危患者12例（54.54%），其中1q21扩增9例（40.91%），t（4；14） 1例（4.55%），t（14；16）1例（4.55%），del（17p） 1例（4.55%），≥2个细胞遗传学高危患者1例（4.55%）。其他检出的细胞遗传学异常包括：1p- 2例（13.64%），t（11，14） 1例（4.55%），复杂染色体核型异常3例（13.64%）。髓外浆细胞瘤5例（22.73%），其中骨相关髓外3例（13.64%）， 软组织相关髓外2例（9.09%；表1）。
译
表1 患者基线临床特征
Table 1 Baseline characteristics of patient population ( ［n（%），M（Q1，Q3）］ )
CharacteristicsTotalLenalidomide-exposedNone lenalidomide-exposed Age（years） 71.5（68.75，75） 71（68.5，75） 72（69，74） ≥70 16（72.72） 9（69.23） （77.78） Gender Male 12（54.55） 7（53.85） 5（55.55） Female 10（45.45） 6（46.15） 4（44.44） Type of M protein IgG 15（68.18） 7（53.85） 8（88.89） IgA 4（18.18） 4（30.77） 0 IgD 1（4.54） 1（7.69） 0 light chain 2（9.09） 1（7.69） 1（11.11） R-ISS Ⅰ 1（4.54） 1（7.69） 0 Ⅱ 9（40.91） 4（30.77） 5（55.55） Ⅲ 12（54.55） 8（61.54） 4（44.44） HRCA 12（54.54） 7（53.85） 5（55.44） 1q21+ 9（40.91） 6（46.15） 3（33.33） t（4；14） 1（4.55） 1（7.69） 0 t（14；16） 1（4.55） 0 1（11.11） del（17p） 1（4.55） 0 1（11.11） ≥2 HRCA 1（4.55） 1（7.69） 0 Other CA 1p- 2（13.64） 2（15.38） 0 t（11，14） 1（4.55） 1（7.69） 0 Complexed CA 3（13.64） 1（7.69） 2（18.18） EMM 5（22.73） 4（30.77） 1（11.11） EMB 3（13.64） 3（23.08） 1（11.11） EME 2（9.09） 1（7.69） 1（11.11）R-ISS： revised international staging system； CA： chromosome abnormalities； HRCA： high risk chromosome abnormalities； EMM： extramedullary multiple myeloma； EMB： extramedullary-bone related； EME： extramedullary extraosseous.
一线治疗方案包括PAD方案2例（9.09%），VCD方案4例（18.18%），VRD方案11例（50.00%），VAD方案2例（9.09%），IRD 2例（9.09%），DVCD方案1例（4.55%）。初诊至首次复发的中位时间为18（13. 5，49.75）个月。有蛋白酶体抑制剂暴露史的病例数为20例（90.91%），来那度胺暴露史的病例数为13例（59.09%），双药暴露史的病例数为13例（59.09%）%，达雷托尤单抗暴露史的病例数为1例（4.5%；图1）。一线治疗最佳疗效为MR 2例（9.09%），PR 7例（31.82%），VGPR 6例（27.27%），CR3例（13.64%），sCR2例（9.09%），未进行疗效评估2例（9.09%）。一线治疗采用自体造血干细胞移植巩固治疗的患者3例（13.64%），未进行自体造血干细胞移植的患者19例（86.36%；表2）。
译
图1 首次复发/进展的多发性骨髓瘤患者PFS生存曲线
Fig. 1 Progress-free survival （PFS） curve for the first relapsed multiple myeloma patients
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表2 一线治疗方案及疗效
Table 2 The first-line regimens and the clinical outcomes
Regimens and clinical outcomesn（%） Regimens PAD 2（9.09） VCD 4（18.18） VRD 11（50.00） IRD 2（9.09） DVCD 1（4.54） VAD 2（9.09） ASCT yes 3（13.64） no 19（86.56） clinical outcomes PD 0 SD 0 MR 2 （9.09） PR 7（31.82） VGPR 6（27.27） CR 3（13.64） sCR 2 （9.09） Not evaluated 2 （9.09）ASCT： autologous stem cell transplantation. Note： ASCT： autologous stem cell transplantation；PAD：bortezomib + adriamycin liposomes + dexamethasone；VCD：bortezomib + cyclophosphamide + dexamethasone；VRD：bortezomib + lenalidomide + dexamethasone；IRD：ixazomib + lenalidomide + dexamethasone；DVCD：daratumumab + bortezomib + cyclophosphamide + dexamethasone；VAD：vincristine + adriamycin + dexamethasone ；sCR： stringent complete response ；CR：complete respond；VGPR：very good partial respond； PR：partial respond；MR：minimal respond；SD：stable disease；PD：progress disease.
2.2 二线治疗疗效评估
含泊马度胺的全口服二线治疗方案包括IPD 7例（31.82%），PCD 11例（50%）， XPD 2例（9.09%），PD 2例（9.09%）。二线用药治疗中位治疗周期数为14（5.75，19.25），二线治疗客观缓解率（overall responds rate， ORR）率63.64%，VGPR以上疗效为 36.36%。其中PD 3例（13.64%）， SD 2例（13.64%），MR 3例（13.64%），PR 6例（27.27%），VGPR 3例（13.64%），CR 3例（13.64%），sCR 2例（9.09%）。
译
有来那度胺暴露史的13例患者中，ORR率为53.85%，VGPR以上疗效为23.08%。其中 PD 3例（23.08%），MR 3例（23.08%），PR 4例（30.77%），VGPR 1例（7.69%），CR 1例（7.69%），sCR 1例（7.69%）。无来那度胺暴露史的9例患者中， ORR率为77.78%，VGPR以上疗效为55.56%。其中SD 2例（22.22%），PR 2例（22.22%），VGPR 2 例（22.22%），CR 2例（22.22%%），sCR 1例（11.11%）。两组ORR比较，差异无统计学意义（P=0.38）； 两组VGPR以上疗效比较，差异无统计学意义（P=0.19；表3）。
译
表3 二线治疗方案及疗效
Table 3 The second-line regimens and the clinical outcomes ( ［n（%）］ )
Regimens and clinical outcomesTotalLenalidomide-exposedNone lenalidomide-exposed Regimens 22（100） 13（100） 9（100） IPD 7（31.82） 4（30.77） 3（33.33） PCD 11（50.00） 8（61.54） 3（33.33） XPD 2（9.09） 0 2（22.22） PD 2（9.09） 1（7.69） 1（11.11） Clinical outcomes ORR 14（63.64） 7（53.85） 7（77.78） PD 3（13.64） 3（23.08） 0 SD 2（9.09） 0 2（22.22） MR 3（9.09） 3（23.08） 0 PR 6（27.27） 4（30.77） 2（22.22） ≥VGPR 8（36.36） 3（23.08） 5（55.56） VGPR 3（9.09） 1（7.69） 2（22.22） CR 3 （9.09） 1（7.69） 2（22.22） sCR 2（9.09） 1（7.69） 1（11.11）Note： IPD： ixazomib + pomalidomide + dexamethasone； PCD： pomalidomide + cyclophosphamide + dexamethasone； XPD： selinexor + pomalidomide + dexamethasone； PD： pomalidomide + dexamethasone； ORR： objective response rate； sCR： stringent complete response； CR： complete respond； VGPR： very good partial respond； PR： partial respond； MR： minimal respond； SD： stable disease； PD： progress disease.
伴遗传学高危的12例患者中，其中一例患者存在2种高危遗传学改变，另有2例合并复杂染色体核型异常，4例患者合并髓外浆细胞瘤浸润（2例为骨旁，2例为软组织）。这12例患者ORR率为50%，VGPR以上疗效为16.67%。其中 PD 3例（27.27%）， SD 1例（9.09%），MR 2例（9.09%），PR 4例（27.27%），VGPR 1例（9.09%），CR 1例（9.09%）。伴有复杂染色体核型异常的3例患者，1例患者合并骨相关髓外浆细胞瘤，治疗2个周期，疗效为PD；另外2例患者治疗3个周期，1例PR，1例SD。伴髓外浆细胞瘤浸润的5例患者，2例PR，3例PD（表4）。
译
表4 伴高危因素病例的疗效
Table 4 The clinical outcomes of the high-risk multiple myeloma patients
Clinical outcomesn（%） HRCA 12（100） PD 3（25） SD 1 （8.33） MR 2 （16.67） PR 4（33.33） VGPR 1（8.33） CR 1（8.33） Complex CA 3（100） PD 1（33.33） SD 1（33.33） PR 1（33.33） EMM 5（100） PD 3（60） PR 2（40）Note： HRCA： high risk chromosome abnormalities； CR： complete respond； VGPR： very good partial respond； PR： partial respond； MR： minimal respond； SD： stable disease； PD： progress disease； Complex CA： complex chromosome abnormalities； EMM： extramedullary multiple myeloma.
2.3 生存分析
截至末次随访时间2023年12月，无失访病例，中位随访时间10.6（2.0，39.3）个月，共7例患者死亡（31.82%），其中1例患者死于新型冠状病毒感染（4.54%），其余6例患者均死于原发病进展（27.27%）。10例出现疾病进展，其中6例因原发病进展死亡，中位无进展生存期（progression free surviva，PFS）为13.4个月。来那度胺暴露的13例患者，中位PFS为10.6月［95%置信区间（confidence interval， CI）：7.01， 14.19］；非来那度胺暴露的9例患者，中位PFS未达到（图1）。
译
2.4 安全性分析
≥3级治疗相关不良事件（adverse events，AEs）共4例（18.18%），包括粒细胞缺乏合并肺部感染2例（9.09%）、其中一例为卡氏肺孢子虫肺炎，粒细胞缺乏合并血小板减少1例（4.55%），粒细胞缺乏1例（4.55%）。没有导致死亡的治疗相关AEs的发生。最常见的血液学AEs为粒细胞减少（10例，45.45%）、血小板减少（5例，22.73%）。最常见的非血液学AEs为呼吸道感染（6例，27.27%），恶心（4例，18.18%），皮疹（3例，13.64%），多数为2级及以下AEs。在随访期间内未观察到第二肿瘤及血栓AEs（表5）。
译
表5 二线治疗相关AEs分析
Table 5 Treatment-emergent adverse events by grade and frequency ( ［n（%）］ )
AEsTotalGrade 1-2Grade ≥3 Hematological AEs Neutropenia 10（45.45） 6（27.27） 4（18.18） Thrombocytopenia 5（22.72） 4（18.18） 1（4.54） Anemia 2（9.09） 2（9.09） 0 Non-hematological AEs Rash 3（13.64） 3（13.64） 0 Respiratory infections 6（27.27） 4（18.18） 2（9.09） Peripheral neuritis 2（9.09） 2（9.09） 0 Nausea 4（18.18） 4（18.18） 0 Emesis 1（4.54） 1（4.54） 0 ALT or AST elevated 0 0 0 Creatinine elevated 0 0 0 Fatigue 3（13.64） 0 0 Constipation 2（9.09） 2（9.09） 0 Diarrhea 0 0 0 Edema 1（4.54） 0（4.54） 0 Dizziness 2（9.09） 2（9.09） 03 讨 论
多发性骨髓瘤目前依旧是一种无法治愈的血液系统肿瘤，这意味着患者需要接受长期的治疗［
13］。全口服药物治疗对于改善患者生活质量，最大限度地保障患者社会功能有着重要的意义。泊马度胺是口服第3代免疫调节剂（immunomodulatory drug， IMiD），具有直接的细胞毒性和免疫调节作用，能抑制血液肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，与沙利度胺和来那度胺比较，有更强的抗MM活性和相似的安全性［14］。研究表明泊马度胺与地塞米松联用可协同诱导对来那度胺敏感或耐药的肿瘤细胞凋亡［15］。在中枢神经系统淋巴瘤大鼠模型中，泊马度胺的脑脊液穿透率达39%，并且其能够减少M2型肿瘤相关巨噬细胞数量，增加M1型肿瘤相关巨噬细胞数量，抑制肿瘤生长［16］。
译
除IMiD外，常用于多发性骨髓瘤治疗的口服药物包括伊沙佐米、环磷酰胺、塞利尼索、马法兰及地塞米松等［
17］。与泊马度胺联合治疗的常用全口服方案包括伊沙佐米+泊马度胺+地塞米松（IPD）、泊马度胺+环磷酰胺+地塞米松（PCD）、塞利尼索+泊马度胺+地塞米松（XPD）、维奈克拉+泊马度胺+地塞米松（Ven+PD）及泊马度胺+地塞米松（PD）［18-22］。大量的临床试验对含泊马度胺联合治疗方案的疗效及安全性进行了探索。一项随机、开放标签的3期临床试验比较泊马度胺联合低剂量地塞米松与单独高剂量地塞米松治疗复发和难治性多发性骨髓瘤（MM-003），该临床试验共纳入302例RRMM患者，中位随访时间为10.0个月，结果显示：泊马度胺联合低剂量地塞米松组的中位PFS为4.0个月，而高剂量地塞米松组的中位PFS为1.9个月，结果表明口服泊马度胺联合低剂量地塞米松方案可作为难治性或复发性难治性多发性骨髓瘤患者的一种新的治疗选择［18］。一项多中心2期临床试验（IFM 2013-01）评估了PCD方案在经来那度胺+硼替佐米+地塞米松（RVD）一线治疗后首次复发的MM的疗效和安全性。该项研究共纳入75例患者完成试验，中位随访73个月，sCR率为4%，CR率19%，VGPR率 11%。中位PFS达33.2个月，中位OS未达到［23］。西班牙骨髓瘤工作组所进行的一项真实世界研究（Pethema-GEM）评估泊马度胺联合环磷酰胺及地塞米松（PCD）治疗RRMM的疗效，共100名患者纳入研究，既往接受的中位治疗线数为3线。结果显示PCD方案的总ORR为39%，临床获益率为93%。中位PFS为7.6个月；中位总生存期（OS）为12.6个月。结果提示PCD方案对于RRMM患者是一种依从性好且具有高成本效益的全口服三药联合方案［24］。AMN001针对亚洲人群比较了PD方案与PCD方案在来那度胺和硼替佐米经治的136名RRMM患者中的疗效和安全性。结果显示PD和PCD组的中位PFS分别为9个月和10.8个月，PCD方案的中位OS为16.3个月。该方案对不同年龄组患者和既往多线治疗后复发的患者都具有一定的疗效且耐受性良好［19］。本项回顾性分析共纳入22例骨髓瘤患者，总ORR为63.64%，中位随访10.6个月，中位PFS尚未达到。研究结果和IFM 2013-01类似，但优于AMN001研究结果。我们认为，本研究分析的均为首次复发的多发性骨髓瘤患者，首次复发比多线复发的患者疗效要好，是造成差异的主要。结合本研究及MM-003的结果，我们认为PD两药方案治疗疗效有限，多种药物的联合能够进一步增加泊马度胺的疗效，改善预后。但由于本研究纳入的总病例数较少，本研究并未针对治疗方案进行亚组分析及比较。今后可扩大病例数，寻求更优的含泊马度胺的联合方案。
译
来那度胺暴露是导致后线治疗疗效不佳的原因之一。Alliance A061202研究探索了IPD联合方案在来那度胺/硼替佐米难治性MM的安全性和初步疗效，在29例可评估的多发性骨髓瘤患者中，IPD治疗的总缓解率为51.7%，中位缓解持续时间为16.8个月，中位无进展生存期为4.4个月，中位总生存期为34.3个月。主要的不良反应为血液学毒性和胃肠道反应，联合治疗并未增加药物不良反应的发生率［
25］。我们这项研究同样得到类似的结果，在本研究的22例患者中，13例为来那度胺暴露，该组患者 ORR为53.85%，与非来那度胺暴露组比较差异无统计学意义；来那度胺暴露组的中位PFS为10.6月，和非来那度胺暴露组比较差异无统计学意义。本研究结果与Alliance A061202的研究结果相似。我们认为，泊马度胺作为新一代的免疫调节剂，其联合治疗方案对来那度胺暴露的患者依旧有效。
译
CD38单抗目前越来越多地运用于新诊断多发性骨髓瘤。该类患者疾病进展后的治疗也是目前的复发/难治多发性骨髓瘤治疗的难点之一。一项真实世界研究分析了含塞利尼索+地塞米松为基础的3药联合方案对CD38单抗耐药的多发性骨髓瘤患者的疗效与安全性，其中有23例患者使用XPD方案，其ORR为52.2%，中位PFS为8.7个月，中位OS为9.6个月。研究者认为该联合治疗方案有一定疗效且耐受性好［
26］。在本回顾性分析中，只有一例患者是一线采用含达雷托尤单抗进行治疗，该例患者同时合并了髓外侵犯、1q21扩增等高危因素，二线采用XPD治疗后疾病快速进展，二线XPD持续治疗2月。
译
对于具有细胞遗传学高危因素的MM，MM-003研究显示与高剂量地塞米松相比，泊马度胺+低剂量地塞米松改善了不同亚组MM患者的PFS，其中伴del（17p）患者的中位PFS时间为4.6个月比1.1个月（HR=0.34，P<0.001），伴t（4；14）患者的中位PFS时间为2.8个月比1.9个月（HR=0.49，P=0.028），标危患者的中位PFS时间为4.2个月比2.3个月（HR=0.55，P<0.001）；泊马度胺+低剂量地塞米松组和高剂量地塞米松组比较，伴del（17p）患者的中位总生存（OS）时间分别为12.6个月和7.7个月（HR=0.45，P=0.008），伴t（4；14）患者的中位OS时间分别为7.5个月和4.9个月（HR=1.12，P=0.761），标危患者的中位OS时间分别为14.0个月和9.0个月（HR=0.85，P=0.380）。ORR在接受泊马度胺+低剂量地塞米松的标危患者（35.2%比9.7%）和伴del（17p）患者（31.8%比4.3%）中有显著提高，而在伴t（4；14）患者中相似（15.9%比13.3%）。因此，该研究认为泊马度胺可有效改善伴del（17p）和（或）t（4；14）复发难治MM患者的疗效［
17］。本研究中高危遗传学患者共12例（54.54%），9例为1q21扩增（40.91%），del（17p）、t（4；14）、t（14；16）各1例，总体病例数较少，12例遗传学高危患者的ORR为50%。结合MM-003的研究结果，我们认为在本研究中遗传学高危患者ORR的提高与3药联合治疗相关，临床上有必要进一步探索更优的含泊马度胺的联合用药方案。
译
对于伴有髓外病变的MM，梅奥医学中心的一项Ⅱ期临床试验纳入174例复发难治MM患者，其中7.5%（13/174）存在髓外病变，给予泊马度胺+低剂量地塞米松治疗，13例患者中2例CR，2例PR，总缓解率为31%，研究表明含泊马度胺的联合方案可用于治疗髓外病变［
27］。然而，一项西班牙的研究结果则认为PD方案对于髓外浆细胞瘤的患者疗效非常有限［28］。在本研究中，伴髓外病变共5例（22.73%），其中2例（9.09%）为软组织相关髓外，髓外发生率与文献报道基本一致［29］。在这组患者中，伴有髓外侵犯的骨髓瘤患者也确实表现出更差的疗效，5例患者最佳疗效为PR（2例），无VGPR以上疗效的患者，3例治疗过程中很快疾病进展。我们认为，对于伴髓外侵犯患者的治疗方案依旧值得进一步探索。
译
本研究安全性分析结果显示含泊马度胺的全口服化疗方案其主要的不良反应为血液学毒性，包括中性粒细胞减少及血小板减少，且绝大多数为1~2级。非血液学毒性主要包括呼吸道感染、恶心、皮疹等，且多数为2级及以下。虽有研究表明泊马度胺可能导致深静脉血栓、小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤［
30］。但本研究暂未观察到第二肿瘤及血栓的严重并发症。
译
基于多发性骨髓瘤不可治愈性的疾病特征，全口服居家化疗方案骨髓瘤患者具有非常重要的意义。本研究回顾性分析本中心2020年3月至2023年12月22例采用含泊马度胺全口服联合治疗的首次复发多发性骨髓瘤患者的疗效及安全性。结果显示含泊马度胺全口服联合治疗方案疗效确切且安全性好，值得在临床上加以推广，特别是对于有居家治疗意愿的老年患者。
译
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