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Adv. Drug Delivery Rev.聚合物纳米粒口服递送天然活性小分子治疗炎症性肠病

花匠小妙招
2024-11-06 11:15

摘要

炎症性肠病（IBD）的发病率在全世界范围内迅速上升。尽管已经做出了巨大的努力，但可用于IBD管理的治疗方法有限。天然活性小分子（NASMs）是大自然给人类的礼物，已被广泛用于预防和缓解IBD。它们具有许多突出的特征，包括优异的生物相容性、药理活性和大规模生产潜力。口服途径是最常见和最可接受的给药方法，但NASMs通过口服途径在IBD治疗中的临床应用因其固有的局限性而受到严重限制，如高疏水性、不稳定性和低生物利用度。随着纳米技术的发展，聚合物纳米粒子（NPs）提供了一个有利的平台，可以有效地封装多用途的纳米粒，克服多种药物递送障碍，并将负载的纳米粒口服递送到目标组织或细胞，同时提高其稳定性和生物利用度。因此，NPs可以增强NASMs对IBD的预防和治疗效果。在此，总结了关于基于聚合物基质的载体、用于药物递送的靶向配体和NASMs的最新知识，还讨论了当前的挑战和未来的发展方向。

该文章“Oral delivery of natural active small molecules by polymeric nanoparticles for the treatment of inflammatory bowel diseases”与2021年9月发表于Advanced Drug Delivery Reviews杂志上。

1 引言

炎症性肠病（IBD），主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种慢性和复发性肠道炎症性疾病，影响超过140万的美国人和多达350万的欧洲人。IBD在亚洲的流行率，在不发达国家，在过去十年中急剧上升，成为这些地区的公共卫生负担。

1.1 IBD的病理生理及发病机制

IBD患者遭受腹痛、腹泻和疲劳的痛苦。他们的胃肠（GI）道的典型特征是炎症稳态失衡、肠上皮屏障破坏和活性氧（ROS）积累。UC的特点是持续炎症，主要发生在大肠，而CD表现为斑片状炎症，可发生在整个胃肠道，主要发生在小肠和大肠。另一个区别因素是UC的炎症仅存在于结肠内层的最内层，而CD的炎症可以穿过胃肠道的多层。

遗传背景、微生物因素和外部环境等被认为会引发胃肠道的异常免疫反应，从而引发炎症过程。肠道微生物群通常被认为是一种代谢器官，它通过发挥各种生理功能来促进人类健康。肠道菌群组成的紊乱与多种疾病病理有关。最近，肠道微生物群的改变（生态失调）被认为是IBD发病机制中的一个新的促成因素。虽然一些研究试图揭示IBD的病理机制，但确切的原因仍然未知。

1.2 目前IBD的治疗方案

目前有许多处方和非处方药可用于治疗IBD，包括抗炎药、免疫调节剂、活性氧清除剂、伤口愈合药物和微生物群调节药物。常见的治疗方案是氨基水杨酸盐、皮质类固醇和英夫利昔单抗。粪便微生物群移植也被认为是一种潜在的治疗方法。在极少数情况下，当患者对药物治疗没有反应时，可以进行手术（如结肠切除术和回肠末端造口术）以最大限度地降低发病率。

1.2.1 给药途径

各种给药途径，包括静脉注射、直肠给药和口服给药已被用于IBD疗法的全身或局部给药（图1）。静脉注射是指通过插入静脉的针头或管子给药或输注药物，使药物直接进入血液。该途径避免了首过效应和肝肠循环，且对胃肠道毒性低，已被应用于IBD的治疗。然而，静脉注射有一些限制，例如：患者依从性低，外周血管受损，全身吸收，毒副作用严重。

图1 通过静脉注射治疗IBD的聚合物纳米疗法（NTs）示意图。

注射（“后院”策略）和直肠/口服给药（“前门”策略）。

直肠给药途径可能是一种实用的替代方法，通常用于治疗轻、中度IBD。结肠腔具有微酸性环境，酶的含量比胃肠道的其他部分少。值得注意的是，直肠给药可以部分绕过肝脏，随后全身吸收，从而降低肝脏首过效应。然而，直肠药物制剂（例如栓剂、灌肠剂和泡沫剂）必须在结肠中保存较长时间，这对于腹泻的患者来说是困难的。此外，这些制剂与CD患者的低依从性和小肠中有限的药物浓度相关，对CD的治疗效果差。

口服给药被认为是IBD治疗的最理想途径：它对患者依从性好、方便的自我给药、安全性高和具有成本效益的生产。就IBD治疗而言，口服途径比静脉注射具有重大优势，因为注射使治疗剂直接进入肠粘膜。然而，胃肠道中存在恶劣的环境条件，如强酸性胃液、大量消化酶和丰富的细菌种类。这些条件倾向于破坏药物制剂的稳定性并减弱装载药物的疗效。因此，药物制剂应被设计成在其通过上胃肠道期间保持稳定性，并特异性地将负载的药物释放到发炎的肠组织中。

1.2.2 目前的治疗策略

在过去的十年中，临床IBD治疗的目的是诱导和维持缓解。例如，轻度至重度IBD患者口服5-氨基水杨酸（5-ASA）治疗，而中度至重度IBD患者口服皮质类固醇或静脉注射生物药物治疗。这些治疗策略已被证明可在一定程度上减缓疾病进展并缓解疾病。虽然这些药物在治疗IBD方面是有效的，它们的非特异性作用可诱导短期和长期的弱性毒副作用，限制了它们的进一步医学应用。

与这些合成药物和生物制剂不同，天然活性小分子（NASMs）在结构上更加多样化，可以作用于各种炎症信号通路。越来越多的研究表明，天然植物与降低IBD风险之间存在密切关系，这表明植物中发现的生物活性化合物具有预防IBD的潜力。临床研究表明，接受500 mg白藜芦醇口服治疗6周的患者血清中促炎因子的浓度显著降低，并进一步改善了IBD的疾病临床活动和IBD患者的生活质量。同时，在临床试验中发现，在90天内每天口服姜黄素（CUR，12g/天）证明在维持IBD患者的缓解方面是安全有效的。

NASMs在预防和缓解IBD方面具有许多的优点，例如：与合成药物和生物制剂相比，副作用低或可以忽略不计（例如，肝毒性作用、恶心和幻觉）；在植物中广泛分布；以及多种生物医学功能，包括抗炎、抗氧化和伤口愈合。随着纳米技术的发展，纳米粒子因其独特的优点而成为潜在的药物载体，这些优点包括：增加药物的溶解度；肠滞留时间延长；促进药物在发炎部位积聚；调节药物的药效学特征；将药物递送至所需细胞甚至细胞器的能力。静脉注射的NPs由于有增强的渗透性和滞留（EPR）效应优先到达发炎组织，这是由有缺陷的血管内皮和弱淋巴引流诱导的。由于上皮EPR（eEPR）效应，通过直肠和口服途径给药的NPs可能会增加炎症肠组织中的药物蓄积，这是由于结肠上皮屏障的破坏和炎症组织中免疫细胞的富集导致的。与静脉注射给药的治疗相比，这两种途径具有更少的系统性不良反应，并提高了患者的依从性。因此，口服纳米级给药系统（DDSs）被认为是IBD治疗中有前景的药物载体，因为它们旨在最大限度地提高药物的治疗效率，同时减轻其副作用。为了促进治疗平台的临床前评估，已经建立了各种IBD小鼠模型。

2 聚合物纳米粒

迄今为止，多种DDSs（例如，介孔二氧化硅纳米颗粒、脂质体和胶束）已被用于药物递送。其中，聚合物纳米粒子被认为是重要的手段，由天然或合成聚合物制备。目前，已经开发了许多的聚合物纳米粒子，它们中的每一种都有优点和缺点。这些基于聚合物的纳米颗粒拥有广泛的药物包封效率、靶向性和刺激响应特性，从而使其在药物递送中具有多种策略。此外，聚乙二醇（PEG）通常用于纳米颗粒的表面功能化，这赋予口服纳米颗粒粘液渗透能力，导致药物在炎症肠组织中的渗透增加。聚合物纳米粒的示意图如图2所示。

图2 各种聚合物纳米粒子的示意图。

2.1 合成聚合物基纳米粒

合成聚合物可以很容易地在单体比例、分子量和化学键方面进行调节，因此它们具有多样性的特征。例如，PLGA、PLA和聚乙交酯（PGA）可以在体内逐渐降解为乳酸和乙醇酸，聚己内酯（PCL）可以被脂肪酶降解。此外，合成聚合物通常比天然聚合物纯度更高，更均匀，这些特性有利于高重现性。因此，近年来在生物医学领域，对合成聚合物的关注呈指数增长。为了开发有效的纳米粒子，科学家们提出了几项调整，包括颗粒大小、尺寸分布、ζ电位、基质组成和形状。

PLGA是一种可生物降解、生物相容的疏水聚酯，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其应用于医疗。因此，基于PLGA的纳米载体可能代表纳米医学领域中最通用的DDSs之一。基于PLGA的纳米粒子有大量的实验数据，这为它们在IBD治疗中的应用奠定了坚实的基础。Maet等使用PLGA作为口服治疗IBD的载体材料制备微粒（1.7毫米）和纳米颗粒（270纳米）。与微粒相比，纳米粒子有效地提高了体外抗炎活性和抗炎药物对IBD的体内治疗效果。其表现为体外炎症水平降低、体重减轻和结肠长度缩短延迟以及结肠组织中髓过氧化物酶(MPO)量减少。这些观察清楚地证明了NPs在IBD治疗中的有利优势。在胃肠道中，溃疡组织中高浓度的带正电荷的蛋白质倾向于吸附带负电荷的颗粒。一项使用共聚焦激光显微内镜的研究表明，在IBD患者的溃疡病变组织中，带负电荷的PLGA纳米颗粒在粘膜中积聚。Lamprecht及其同事将一种抗炎药物（rolipram）封装到基于PLGA的NPs中，并通过口服途径治疗UC大鼠。这些纳米颗粒增加了罗利普兰的生物利用度，改善了结肠损伤，并减少了中性粒细胞浸润。除了纳米粒子的直径和表面电荷，它们的形状也是决定其吸收曲线的关键因素。班纳吉等发现无论靶向配体的存在如何，杆状纳米颗粒的口服给药比球形纳米颗粒有着高得多的细胞摄取效率和肠道运输效率。

NPs的物理化学和生物特性必须在临床前仔细考虑。合成的的每一种成分都应经过生物安全验证。然而，大多数合成聚合物的长期毒性尚未得到充分研究。据了解，目前关于这些合成聚合物基制剂的降解和代谢的研究有限。此外，爆炸性释放和早期药物释放限制了这些合成纳米粒子作为多边治疗系统的应用。与刺激响应性聚合物纳米粒子相比，未修饰或未改性的聚酯基纳米粒子被认为是惰性载体。因此，关注聚合物纳米粒子的附加功能是极其有意义的，这些功能可以增强它们在胃肠道中对外部刺激的智能反应，特异性地将药物递送到发炎的肠组织，并延长药物的停留时间。

2.2 天然聚合物基纳米粒

合成聚合物在临床应用前必须经过严格的潜在毒性评估。相比之下，来自自然资源的聚合物被认为更安全、更经济。天然聚合物通常来源于蛋白质、多糖和其他资源。

丝素蛋白（SF）是FDA批准的天然聚合物，在临床上用作缝合材料已有一百多年的历史。据报道，基于SF的NPs（SFNPs）具有内在的抗炎活性。罗德里格斯—诺加利斯等用2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）治疗大鼠，并且发现促炎因子如白细胞介素-1（IL-1）、IL-6和IL-12的mRNA表达水平在结肠组织中显著增加。然而，空白SFNPs（无药物）的治疗显著降低了结肠组织中这些细胞因子的mRNA表达水平，证明了SFNPs的内在抗炎特性。为了提高SFNPs对IBD的治疗效果，Lozano-Perez及其同事将白藜芦醇加到SFNPs中，并研究了它们的免疫调节特性。发现载有白藜芦醇的SFNPs可以抑制巨噬细胞的活化。此外，小鼠实验显示，与空白SFNPs和游离白藜芦醇相比，这些负载白藜芦醇的SFNPs在促炎细胞因子水平降低和受损结肠上皮层恢复改善方面表现出明显更好的抗IBD治疗效果。

明胶是一种生物相容性、亲水性和可生物降解的聚合物，通过胶原蛋白的部分水解获得，并被广泛用作药物递送材料。据报道，明胶基纳米颗粒通过靶向结肠组织介导5-ASA分子口服递送至DSS诱导的UC小鼠模型，在结肠组织中它们对结肠炎发挥保护作用。据推测，潜在的治疗机制涉及负载5-ASA的NPs调节炎症细胞的活化和积累以及改善炎症生物标志物水平的能力【TNF-α、IL-1、环氧化酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和MPO】。

壳聚糖是甲壳素的脱乙酰衍生物，具有许多优点，如良好的生物相容性、理想的生物降解性和强粘膜粘附性。鉴于阳离子壳聚糖可以容易地与阴离子分子或组织（例如，核酸和带负电荷的多糖）相互作用，它通常被用作粘膜递送材料。槲皮苷作为人类饮食中含量最丰富的类黄酮之一，是一种很强抗炎活性的生物类黄酮。杜及其同事发现，壳聚糖基纳米颗粒可以大大提高槲皮素在实验性结肠炎治疗中的生物利用度。

图3 （a）口服给药（b）静脉注射注射（c）CD44靶向给药以及硫酸软骨素功能化的CUR负载纳米颗粒的细胞质药物释放。(d)多种生物反应性药物释放概况。(e)纳米粒子的体外抗炎活性。

菊粉是由果糖分子组成的天然多糖。众所周知，它可以促进有益菌的生长，维持肠道微生物群的平衡，因此被归类为益生元。孙等将4-氨基硫酚与羧甲基菊粉结合，得到两亲性菊粉衍生物（ATP-CMI）。此后，将抗炎药（布地奈德）和ATP-CMI溶解在水溶液中，并对获得的混合物进行超声波处理，以促进布地奈德负载的纳米颗粒中二硫键的形成。小鼠实验表明，口服给药后，这些纳米颗粒优先积聚在发炎组织中，释放其中装载的药物，并对IBD症状产生良好的治疗效果。

2.3 聚合物前药

前药是通过药物的化学修饰产生的，产生一种无活性的衍生物，可以在体内转化为母体药物。这种化学方法旨在改善母体药物的药代动力学特性，从而适用于控制药物在胃肠道中的分布。这些前药在上消化道运输过程中可以保持稳定，并且它们在目标结肠位点被特异性转化为母体药物，导致有限的全身吸收。满足上述条件的前药称为结肠特异性前药（CSP）。近年来，各种天然或合成聚合物已被用于合成聚合物CSP。天然聚合物，包括环糊精、葡聚糖和壳聚糖，其主链可被人类结肠微生物酶消化，但不能被上胃肠道的消化酶消化。就合成聚合物而言，如N-（羟丙基）丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇和聚酰胺胺树枝状大分子，它们在大肠中保持完整。

与基于小分子的载体（如糖和氨基酸）相比，聚合物载体作为CSP载体具有独特性。例如，可生物降解的聚合物载体（如葡聚糖和木聚糖）具有对胃肠道中存在的酯酶敏感的酯键，作为结肠特异性化学键。聚合物CSP中的酯键在空间上受到保护，不受肠上部中酯酶的影响。当聚合物载体被结肠微生物酶消化时，空间位阻被消除，导致母体药物的释放。这些前药的一些例子包括甲硝唑、塞来昔布、美沙拉嗪和5-氟尿嘧啶。偶氮键可以作为结肠特异性化学键，其可以是母体药物（例如美沙拉嗪和喜树碱）和不可微生物消化的合成聚合物之间的接头。当存在由结肠微生物产生的小分子还原剂（例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和黄素单核苷酸）时，偶氮键的还原（键的断裂）能够发生。聚合物载体可用于母体药物的控制释放，母体药物易受结肠微生物酶代谢的影响，从而延长代谢敏感药物（如甲硝唑和泼尼松龙）在大肠中的持续作用时间和作用区域。

2.4 杂化聚合物基纳米粒

使用单一聚合物基载体将药物递送至发炎的肠组织受到各种问题的阻碍，例如制剂在上胃肠道中的降解和缺乏靶向能力，导致药物早期释放和副作用。因此，基于多种聚合物的配方已经出现，以缓解甚至克服这些障碍中的一些。

2.4.1 pH响应型纳米粒

在炎症条件下，下胃肠道的pH值会发生很大变化。一些研究发现，与结肠的正常pH值（pH 7.0±0.7）相比，IBD患者的结肠pH值更具酸性（pH 2.3-5.5）。与健康个体相比，IBD患者的胃肠道通过时间也有显著差异。因此，利用在胃肠道不同区域观察到的pH差异的pH敏感性纳米颗粒已经成为结肠靶向DDSs开发的理想选择。由于水解、氧化和脱氨作用，暴露于pH变化的环境中，无保护的疗法会使得生物活性较低。纳米粒子的pH敏感性使它们能够通过胃肠道的初始酸性环境保护药物，直到它们到达理想的pH环境，在该环境中它们溶解或膨胀以使得药物释放。最常用的用于口服给药的pH依赖性包衣是具有不同侧基组成的甲基丙烯酸共聚物（Eudragit，Evonik，Germany），其已被FDA批准用于口服制剂。这些聚合物对一定的pH值敏感，赋予纳米药物pH敏感性。Eudragit L100和Eudragit S100分别可在pH 6和7下溶解，通常以不同的重量比组合使用，以控制这些pH范围内的药物释放。Eudragit S100是一种用于结肠特异性药物递送的生物相容性聚合物，已被用于纳米级制剂中，以使药物在到达微酸性结肠腔时能够释放。

2.4.2 活性氧响应型纳米粒

UC通常与ROS的过量产生有关。从UC患者的活检显示粘膜ROS浓度增加了10~100倍。鉴于IBD的病理条件，ROS诱导的氧化应激已经成为实现炎症组织特异性药物释放的新兴领域。最近，黄等制备了负载有CUR和过氧化氢酶（CAT）的ROS响应型 PF127/PLGA基纳米粒子。获得的P-CAT/CUR-NPs具有274.1 nm的流体动力学粒径和带负电荷的表面（-14 mV）。随着H2O2浓度的增加，P-CAT/CUR-NPs的药物释放速率急剧增加，表明P-CAT/CUR-NPs具有H2O2响应特性。

2.4.3 双重响应型纳米粒

尽管使用一些单一刺激依赖性给药系统获得了有效的结果，但仍存在与不同IBD阶段患者肠道环境差异的主要问题。只对一种刺激有反应的制剂可能不能提供足够的靶向性。为了克服这个问题，双重/多重响应DDSs已被用于IBD的治疗。

据报道，在单一配方中结合pH依赖性和时间依赖性聚合物可提供协同效应。这种制剂可以表现出pH依赖性和药物在整个结肠中的受控释放。纳伊姆等开发了用Eudragit FS30D和Eudragit RS100制备的载有布地奈德的pH/时间依赖性纳米颗粒。这些纳米颗粒在上胃肠道（胃和小肠）中表现出最小的过早药物释放，并在结肠中实现受控药物释放。纳伊姆等开发了由酶敏感偶氮聚氨酯和Eudragit S100组成的载有布地奈德的聚合物纳米颗粒，通过其pH值和酶性质靶向发炎的结肠。胃肠道中的定位测试表明，这些复杂的纳米颗粒在结肠炎组织中积累的药物量是基于ES100的纳米颗粒的5.5倍。

2.4.4 聚合物—脂质纳米粒

虽然脂质体是临床上使用最广泛的纳米级DDSs，但纳米医学的现代发展拓宽了脂质体以外的药物制剂的应用。针对癌症治疗之外的疾病的聚合物—脂质杂化纳米粒子（PLNs）目前正处于试验的初步阶段。这些新兴的纳米载体由聚合物和脂质构建模块组成，拥有了仿生脂质基纳米颗粒和聚合物纳米颗粒的优势。这些新兴的纳米载体由聚合物和脂质构建模块组成，整合了仿生脂质基纳米颗粒和聚合物纳米颗粒的优势。此外，聚合物核（如PLGA）无毒，可提高疏水性药物的包封效率。然而，不同材料的组合可能会影响每个组件的稳定性。PLNs面临着由脂质多态性和自氧化引起的脂质稳定性改变、载药能力降低和药物降解速率增加的问题。然而，在临床应用之前，可以合理地筛选脂质和聚合物候选物库，以确定可以确保有效给药的材料组成。

3 靶向配体

通过靶向配体与靶细胞表面结合，可以构建聚合物纳米粒子，促进药物在炎症部位的积聚，介导药物在靶细胞中的有效内化，这种靶向策略不仅可以提高疗效，还可以减少药物的潜在副作用。因此，巨噬细胞被认为是常规治疗策略中的靶细胞。据报道，临床IBD治疗的主要目标不仅是缓解炎症反应，而且还要加速粘膜愈合。因此，巨噬细胞和肠上皮细胞都是IBD治疗的靶细胞。表1给出了配体的概要。

表1 用于IBD靶向给药的靶向配体

3.1 单糖

炎症条件下的巨噬细胞高度过度表达半乳糖受体，半乳糖受体可以介导受体介导的内吞作用。Zhang等研究了半乳糖对活化巨噬细胞的靶向潜力。他们合成了半乳糖化的三甲基壳聚糖—半胱氨酸（GTC），并在三磷酸钠（TPP）存在下与siRNA复合对抗丝裂原活化蛋白激酶4（Map4k4）。发现GTC/TPP/siRNA-NPs比没有半乳糖基团的三甲基壳聚糖—半胱氨酸（TC）/TPP/siRNA-NPs获得显著更高的细胞摄取效率。进一步的体外和体内研究证实，GTC/TPP/siRNANP处理组的TNF-α表达水平远低于其对应组（TC/TPP/siRNA-NP处理组）。引人注目的是，通过体重、结肠长度缩短、MPO活性和结肠组织学外观评估，与TC/TPP/Map4k4 siRNA-NPs相比，口服GTC/TPP/Map4k4 siRNA-NPs对DSS诱导的UC显示出明显更好的治疗效果。

甘露糖受体是一种跨膜蛋白，在巨噬细胞表面也有表达，它能介导具有末端甘露糖基团的感染生物的强亲和力。随后，感染性生物体通过甘露糖受体介导的内吞作用内化到巨噬细胞中，导致主要组织相容性复合体的出现和T细胞的活化。有趣的是，这种受体也可以结合甘露糖包被的纳米颗粒，并导致这些纳米颗粒在膜结合的小泡内被摄取。Xiao等合成了一种甘露糖基化生物还原阳离子聚合物（PPM），并通过静电相互作用与TPP和TNF-α siRNA进一步加工成NPs。所制备的PPM-TPP/TNF-α siRNA-NPs具有理想的粒径（240 nm）、窄的粒径分布和明显的巨噬细胞靶向特性。体外和离体抗炎实验表明，与没有甘露糖残基的NPs相比，将甘露糖引入NPs表面明显增强了其降低TNF-α的能力。

3.2 多糖

糖蛋白CD44是一种细胞粘附分子，在大多数肠上皮细胞和免疫细胞上表达。越来越多的证据表明，它在结肠炎组织的上皮细胞和巨噬细胞表面高度表达。因此，CD44可用作IBD治疗的靶向受体。透明质酸（HA）是一种天然阴离子多糖，可以选择性结合CD44。Vafaei等将癸胺（DA）共轭到HA分子的主链上，获得两亲性HA-DA聚合物，该聚合物倾向于自组装成均匀的纳米粒子（HANPs）。细胞摄取试验表明，炎症的Caco-2 BBE细胞比未处理的Caco-2 BBE细胞和NIH3T3细胞（CD44阴性细胞系）内化了更多的HANPs。此外，在相同的布地奈德浓度下，负载布地奈德的HANPs显示出可忽略的细胞毒性和比游离布地奈德高得多的抗炎能力。类似地，CS易于特异性结合糖蛋白CD44。Gou等用CS功能化纳米颗粒的表面，他们发现CS功能化实现了体外和体内抗炎药物向巨噬细胞的靶向递送。魔芋葡甘露聚糖（KGM）是从魔芋中提取的天然活性多糖，由葡萄糖和甘露糖部分组成（摩尔比=1：1.6），KGM中的甘露糖含量赋予其巨噬细胞靶向能力。发现基于KGM的纳米粒子可以通过甘露糖受体介导的内吞作用特异性地将负载的反义核苷酸（ASO）递送到巨噬细胞中。进一步的体内实验显示，口服给药的KGM-ASO-NPs被结肠炎组织中的巨噬细胞有效内化，并进一步缓解DSS诱导的结肠炎的症状。

3.3 叶酸

众所周知，巨噬细胞驱动许多慢性炎症和自身免疫性疾病的发生和发展，巨噬细胞表面叶酸受体的过度表达在其激活中起着重要作用。Poh及其同事发现，与静止的巨噬细胞相比，活化的巨噬细胞表面叶酸受体的表达水平大大增加。通过共聚焦显微镜和流式细胞术研究，Raw 264.7巨噬细胞可以有效地内化叶酸缀合的树枝状大分子，并且在游离叶酸存在的情况下，它们的细胞摄取量明显减少。最近，Zhang等通过蛋白质印迹证实了结肠上皮细胞系和活化巨噬细胞表面叶酸受体的高表达水平。叶酸缀合的纳米颗粒在Colon-26细胞、Raw 264.7巨噬细胞和结肠炎组织中表现出更高的细胞摄取效率，从而极大地改善了抗炎药物对DSS诱导的UC的治疗效果。

3.4 多肽

肽转运蛋白1（PepT1）是一种二肽和三肽转运蛋白，主要在小肠上皮细胞中表达，在健康啮齿动物和人类的结肠组织中很少或没有表达。然而，它在结肠炎组织的结肠上皮细胞和巨噬细胞中高度过度表达。赖氨酸—脯氨酸—缬氨酸（KPV）是促黑素细胞激素（α-MSH）的碳端序列，具有很强的抗炎活性。此外，它是PepT1的特异性底物，这两部分形成配体—受体系统。基于这些发现，推测将KPV与纳米粒子结合可能为靶向药物递送至结肠炎组织提供有前途的纳米平台。为了证实这一推测，Wu等制备了KPV包被的纳米颗粒，并发现这些纳米颗粒可以被结肠上皮细胞和巨噬细胞特异性摄取。他们进一步发现，KPV包被的纳米颗粒向炎症组织输送大量药物，并对急性严重UC表现出优异的治疗效果。

整合素是一种广泛分布的异二聚体糖蛋白，介导细胞间和细胞外基质相互作用。据报道，整合素在发炎的肠组织中显著过度表达，因为它对于白细胞和单核细胞从血液中募集到炎症部位是必不可少的。三肽精氨酸—甘氨酸—天冬氨酸（RGD）被发现优先与整合素结合，因此它被认为是特异性药物递送到结肠炎组织的潜在靶向分子。Rodriguez-Nogales等通过纳米沉淀法制备SFNPs，并使用戊二醛作为交联剂将RGD肽缀合到其表面。随后，将TNBS诱导的结肠炎大鼠分为两组，并分别在直肠内使用SFNPs和RGD-SFNPs。RGD-SFNP处理组的炎症水平明显低于SFNP处理组，这表明RGD肽与SFNP表面的结合可以大大提高其抗炎活性。

3.5 抗体及其片段

转铁蛋白（Tf）受体（TfR）是一种膜糖蛋白，通过结合和内化转铁蛋白在铁代谢中发挥重要作用。一般来说，TfR在大部分的细胞表面都存在不同水平的表达。其在炎症性肠组织中的肠细胞和免疫细胞（如巨噬细胞和淋巴细胞）表面的表达水平显著升高。

F4/80是一种巨噬细胞特异性抗原，已被公认为巨噬细胞的生物标志物。F4/80的单克隆抗体或抗体片段已广泛用于巨噬细胞纯化和巨噬细胞靶向给药。

CD98是一种II型跨膜糖蛋白，由重链（SLC3A2或CD98hc）和轻链组成，形成中性氨基酸的异二聚体转运系统。重链的细胞质部分可以与b1-整合素结合，并调节其生物功能，包括上皮极性、细胞粘附和免疫稳态。CD98仅在健康结肠中上皮细胞的基底外侧表达，而由于极性功能的丧失，其表达水平在上皮细胞的顶膜中高度增加。还发现CD98在结肠炎组织中活化的巨噬细胞中过度表达。因此，CD98可以用作IBD治疗的靶向受体。

4 用于治疗IBD的NASMs

目前，许多天然产物如长春花生物碱、CUR和槲皮素正处于临床应用或临床试验阶段。值得注意的是，青蒿素和阿维菌素突出了NASMs在临床上的成功转化，并获得了2015年诺贝尔生理学或医学奖。在本节中，总结了用于IBD治疗的纳米颗粒中常见的天然小活性化合物，如表2所示。

表2 用于IBD治疗的纳米级DDSs中的NASMs负载。

4.1 槲皮素

槲皮素是一种天然多酚，存在于各种不同的植物中，包括水果、蔬菜、茶和花卉。作为最丰富的膳食类黄酮之一，它已被证明具有许多促进健康的益处，如抗炎、抗氧化、抗病毒和抗癌。虽然我们在日常饮食中消耗了大量的槲皮素，但膳食槲皮素的生物利用度受到其在消化液中溶解性差的限制，这导致肠道吸收和肠道微生物的修饰/降解不良。毒理学研究表明，槲皮素对人类治疗相对安全，人体试验显示，每天服用500 mg，持续一个月，无副作用。对槲皮素在IBD治疗中的应用的兴趣源于其清除自由基以及促进抗炎和抗氧化特性的能力。发现膳食槲皮素能够通过调节ERK1/2-FKBP途径和RXRSTAT3途径改善DSS诱导的结肠炎。其抗炎特性的另一种机制归因于NF-κB活性的调节。最近的研究表明，槲皮素的抗炎特性与结肠微生物多样性有关，通过增加有益菌（如拟杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌）的数量和减少有害细菌（如梭杆菌和肠球菌的梭菌）的比例。

4.2 姜黄素

姜黄素是一种酚类天然产物，是姜黄的活性成分。它作为传统药物有着悠久的历史，已经对其有益特性进行了研究，包括抗炎、抗氧化和化疗活性。值得注意的是，仅接受CUR治疗的患者没有出现任何严重的副作用，表明其具有良好的生物安全性。尽管有许多关于CUR治疗有效性的报告，但由于快速代谢、吸收不良和快速全身消除而导致的低生物利用度仍然是其医学应用的主要问题。在每个研究中，CUR在pH 6.8-7.2下从NPs中具有稳定的释放速率，并在发炎的结肠组织中积累。

4.3 白藜芦醇

白藜芦醇是一种多酚天然产物，存在于许多植物中（如葡萄、桑葚和花生）。据报道，它具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗氧化、抗炎、神经保护和心脏保护功能。最近，大量研究表明，白藜芦醇表现出可忽略的副作用，并且当用于治疗炎症性疾病（例如，关节炎、慢性炎症和水肿）时，它具有有利的生物活性。Yao等证明口服白藜芦醇对UC有明显的抑制作用。Maryam等进行的一项研究表明，每天补充500 mg白藜芦醇，6周后UC患者表现出结肠炎活动和生活质量的改善。

尽管白藜芦醇已显示出对IBD的治疗效果，但由于其水溶性差、化学不稳定性和代谢性，导致生物利用度低，其进一步应用受到限制。

4.4 小檗碱

小檗碱是主要的异喹啉生物碱，是从黄连和其他植物的茎和根中分离出来的。最近，小檗碱被认为是治疗IBD的潜在药物，因为它具有多种生物学功能，如抗氧化活性、抗炎能力和粘膜愈合特性。

尽管小檗碱在IBD治疗中具有很大的潜力，但其水不溶性、低生物利用度和短生物半衰期限制了其临床应用。因此，引入了NPs来克服这些限制。Wu等生产了基于壳聚糖和岩藻聚糖的口服BBR制剂。他们证明，这些壳聚糖/岩藻聚糖纳米平台可以大大提高BBR的溶解度和生物利用度，保护肠道紧密连接的屏障，并恢复炎症肠道组织中的这些屏障。

4.5 6-姜烯酚

生姜是一种常见的膳食补充剂和调味品，许多世纪以来一直被用作中药。最近，张等提取和纯化生姜来源的外来体样纳米颗粒，其具有缓解IBD和结肠炎相关结肠癌的能力。他们进一步阐明了这些纳米粒子中的主要生物活性化合物可能是姜酚。已知6-姜烯酚是干姜中的主要功能成分，并且由于其抗炎、抗氧化和抗癌特性而引起了极大的关注。最近的一项研究表明，口服负载6-姜烯酚的PLGA/PLA-PEG-FA基NPs可以有效地靶向结肠炎组织，缓解UC症状，并修复结肠炎部位的上皮伤口。潜在的机制是，包裹6-雄烯酚分子的纳米颗粒通过促进伤口愈合、下调抗炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的表达水平和上调促炎细胞因子IL-10，显著增强了其对IBD的治疗效果。

5 展望

聚合物的多功能结构使研究人员能够设计和生产具有所需性能的聚合物纳米级DDSs，这可以大大增加药物的溶解度，调节受控的药物的释放行为，提高治疗药物的生物利用度，并减少潜在的副作用。多种聚合物NTs已被用于控制IBD的发生和发展，例如通过调节肠道炎症稳态、愈合结肠上皮屏障、清除ROS和调节肠道菌群。尽管取得了巨大的研究成果，但仍有许多局限性需要克服。然而，由于大规模生产的困难、方法的局限性以及对长期生物安全性的担忧，很少有配方进入临床试验。据报道，多种参数，如颗粒尺寸、表面电荷、颗粒形状、孔隙率和生物降解性，都会影响纳米粒子的毒性。不幸的是，批次间的差异在大规模生产中很常见，我们缺乏足够的程序来评估NTs的毒性。

然而，有机溶剂通常用于溶解纳米粒和开发药物配方，目前的生产技术很难去除所有的溶剂。残留溶剂会对人类健康造成潜在危害，因为它们会产生不良影响（如神经毒性、贫血和白细胞减少）。为了规避潜在的毒性，配方开发中提出了无溶剂和无溶剂技术。

已知肠道微生物群是发炎结肠免疫状况的关键驱动因素，这可能是一个新的潜在治疗靶点。为了实现基于微生物群调节的个性化药物，需要建立关于这些相互作用的文库，从而医生可以根据IBD患者肠道微生物群测序结果选择合适的NASMs或其制剂来预防和治疗IBD。

6 未来发展方向

聚合物NTs为IBD的口服治疗提供了有吸引力的优势和新的可能性。为了促进NTs的发展和加速聚合物纳米颗粒的临床转化，可以考虑以下几个发展方向：

NTs的多维设计可为结肠疾病的精准治疗提供有力的技术支持。

将药物可编程递送至特定位点具有挑战性，但可通过编程靶向NPs实现。

除了现有的靶向巨噬细胞的纳米粒子之外，还应该考虑具有结肠上皮细胞靶向特性的聚合物纳米粒子。

IBD与肠道微生物群的生态失调密切相关。肠道微生物的研究为IBD的治疗带来了新的机遇。

生物相容性、可生物降解性、价格低廉、易于大规模生产的聚合物纳米粒子一直是该领域的主要目标。

END

文献来源：ZU M, MA Y, CANNUP B, et al. Oral delivery of natural active small molecules by polymeric nanoparticles for the treatment of inflammatory bowel diseases[J/OL]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2021, 176: 113887.

来源：高效载药技术与先进递药系统