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全景消化·肠病｜克罗恩病新认识：机制、分型、治疗新靶点

花匠小妙招
2024-11-08 21:08

为方便广大消化科医师及其相关人员及时获取消化疾病领域的最新进展，“消化界”特别推出“全景消化”系列栏目，定期追踪国际期刊所报道的临床和基础研究，促进同道间的学习交流，助您5分钟了解行业最新动态和资讯。本期为大家带来有关克罗恩病的研究进展，涵盖了从机制到分型、预后预测、治疗靶点。

本期作者：路引Wendy

治疗

Nature：克罗恩病的治疗新靶点gp130

Nature

IF：42.778

克罗恩病（CD）是一种慢性炎症性肠病，常伴有异常的组织愈合和肠道狭窄。活化的髓系细胞和基质细胞之间的相互作用在CD的发生发展中可能有重要作用，而单核细胞增加可能与抗TNF治疗无应答有关。NOD2基因位点功能缺失突变是对CD影响最大的风险等位基因，其主要影响肠道狭窄的风险。然而，NOD2突变相关致病机制以及可能改善抗TNF治疗的机制尚不明确。基于此，研究者分析携带NOD2的CD患者发现NOD功能缺失可能引起巨噬细胞-成纤维细胞间稳态失衡。NOD风险基因携带者中CD14+的外周血单核细胞高表达胶原纤维。nod2基因敲除的斑马鱼肠道炎症模型中也可观察到肠道狭窄。活化的成纤维细胞和巨噬细胞中STAT3和gp130表达上调，提示抑制gp130可能改善NOD缺失细胞中致病机制激活。研究者随后证实治疗后诱导STAT3通路与抗TNF治疗无应答有关。而在斑马鱼模型中，特异性地使用gp130抑制剂巴多昔芬可改善髓系细胞和基质细胞活化。该研究主要揭示NOD2突变相关CD纤维化的致病机制，并提出gp130抑制剂可能作为CD患者新的药物靶点，尤其是对抗TNF治疗无应答的患者。该研究不论是对于CD致病机制的理解，还是对CD药物治疗方面都具有重要的价值。

预后预测

预测克罗恩病内镜下缓解新评分

Gut

IF：19.819

克罗恩病的简单内镜下评分（SES-CD）是临床试验中评估黏膜炎症的主要指标，但对预后的评估效能有限。来自加拿大麦克马斯特大学的Neeraj N等学者改良并验证了新的改良内镜下评分（MM-SES-CD）。该研究纳入来自3个临床试验的350名克罗恩病患者，将70%患者作为训练集，30%患者作为验证集。结果显示与受损表面积相比，初始溃疡大小、溃疡程度及不可过狭窄与一年内镜下缓解之间的关联最强。基于以上指标通过加权回归模型行MM-SES-CD评分，在训练集（AUC 0.83）及验证集（AUC 0.82）中均显示能有效预测内镜下缓解。而SES-CD评分预测内镜下缓解的效能则明显低于MM-SES-CD评分，AUC仅为0.60。

该研究开发并验证了一种新的克罗恩病内镜下缓解新评分MM-SES-CD，可有效预测接受积极治疗的CD患者内镜下缓解，有助于临床诊疗中评估预后，选择合适的治疗方案，具有广阔的应用前景。

分型

注意病变位置：详解回肠及结肠克罗恩病

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

IF：29.848

克罗恩病可以累及肠道的任何肠段，然而，目前共识指南并未区分小肠和结肠克罗恩病的治疗方案。近年临床研究结果显示回肠克罗恩病与结肠克罗恩病明显不同。值得注意的是，结肠克罗恩病与溃疡性结肠炎表型有所重叠，这提示炎症性肠病可能不仅仅是克罗恩病和溃疡性结肠炎两种亚型，也许存在同时考虑病变位置和病理生理学的其他亚型。

近日Atreya R等在Nature子刊发表的综述从流行病学、遗传学、大体改变（如爬行脂肪和组织学改变等）、肠黏膜屏障（包括肠道菌群、黏液层、上皮细胞、免疫细胞等）等方面，对回肠和结肠克罗恩病进行了系统性的综述。从临床表现、流行病学、遗传学、肠道菌群等方面来看，均提示回肠克罗恩病与结肠克罗恩病是两种不同的克罗恩病亚型。爬行脂肪主要存在于小肠克罗恩病中，结肠克罗恩病较为少见。基于遗传学风险评分的预测模型有助于区分回肠与结肠克罗恩病。回肠克罗恩病主要为Th1及Th17细胞，而结肠克罗恩病主要为Th1细胞。仅有回肠表现的克罗恩病患者较结肠克罗恩病患者对生物制剂应答较差。该综述系统性简述了克罗恩病的病变位置对其致病机制及预后有所不同，应注意谨慎选择治疗方案，对今后更深入研究克罗恩病具有非常重要的指导意义及深切展望。

克罗恩病患者爬行脂肪位置特异性改变

a 正常回肠及结肠爬行脂肪结构。

b 克罗恩病患者回肠及结肠爬行脂肪结构。克罗恩病患者回肠肠系膜显示脂肪细胞增生，出现爬行脂肪，纤维化并存在炎症细胞浸润。而结肠克罗恩病肠系膜表现则与溃疡性结肠炎相近。

合并症

Meta分析：IBD患者的焦虑及抑郁情况

Lancet Gastroenterol Hepatol

IF:14.798

IBD患者常可能出现常见的精神症状，包括焦虑及抑郁症状，其原因可能与肠-脑轴的双向调节、患者长期存在症状、生活质量下降、社交质量降低等所致。Barberio B等纳入77项观察性研究，包括30118名IBD患者行Meta分析。结果显示，IBD患者焦虑症状患病率为32.1%，抑郁症状患病率为25.2%；克罗恩病患者焦虑及抑郁症状患病率均高于溃疡性结肠炎患者；女性IBD患者较男性IBD患者更易出现焦虑（OR 1.7）及抑郁症状（OR 1.3）；活动期IBD患者较静止期IBD患者焦虑（OR 2.5）及抑郁（OR 3.1）症状更为常见。

引用文献：

Barberio B, Zamani M, Black CJ, Savarino EV, Ford AC. Prevalence of symptoms of anxiety and depression in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 May;6(5):359-370. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00014-5.

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(21)00014-5/fulltext

机制

IV型分泌系统（T4SS）促进致病菌在克罗恩病患者中定植

Nature Communications

IF：12.121

克罗恩病患者体内常可分离出粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）。尽管AIEC与共生性的大肠杆菌存在很多表型的不同，但通过现有基因组学方法难以区分这两种不同的大肠杆菌，也难以鉴定出关键的致病因子。

近日Elhenawy W等建立一种高分辨率的体内遗传筛选技术，描绘AIEC定植于小鼠肠道内的必须基因，并且揭示了IV型分泌系统（T4SS）对于AIEC菌膜的形成以及维持其侵袭力的必要性。研究者通过“转座子插入测序（TIS）”（一种高通量筛选技术）鉴定出377个对AIEC定植肠道内所必需的基因。研究者还通过比较转录组学分析AIEC中与宿主环境有关的基因表达图谱，发现其中IV型分泌系统（T4SS）尤为重要，其主要与肠道上皮细胞表面形成生物膜有关。CD患者分离出的肠道大肠杆菌中T4SS基因表达富集，提示其可能与疾病活动度相关。

引用文献：

Elhenawy W, Hordienko S, Gould S, Oberc AM, Tsai CN, Hubbard TP, Waldor MK, Coombes BK. High-throughput fitness screening and transcriptomics identify a role for a type IV secretion system in the pathogenesis of Crohn's disease-associated Escherichia coli. Nat Commun. 2021 Apr 1;12(1):2032. doi: 10.1038/s41467-021-22306-w.

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-22306-w

单细胞测序揭示克罗恩病炎症组织T细胞亚群变化

Nature Communications

IF：12.121

克罗恩病（CD）是肠道菌群和肠道免疫系统失调引起的慢性透壁性肠道疾病。近年单细胞测序的迅猛发展使得人们对疾病发病机制的探索细化到细胞亚群。Jaeger N等近日使用单细胞测序检测成年重度CD患者末端回肠肠上皮内淋巴细胞（IEL）和固有层（LP）的T细胞亚群。CD患者末端回肠组织IEL中存在许多独有的T细胞亚群，包括表达RORγt和产IL-26的NKp30 +γδT细胞。进一步研究显示，CD患者炎症与非炎症组织和对照组组织相比，炎症组织IEL活化的Th17细胞增加，但CD8+T，γδT，Tfh和Treg细胞减少。而炎症组织LP中，CD8+T细胞增加，而CD4+T细胞减少。该研究通过单细胞测序揭示了透壁性炎症、IEL中γδT细胞减少和IEL和LP中T细胞亚群空间分布变化的关系，为今后进一步深入研究CD患者的发病机制提供了基础支持。

IEL中T细胞单细胞测序图谱。

a IEL T细胞亚群中UMAP分析。

b 热图显示各细胞亚群中前十位差异性表达基因。

c 鉴别CD4和CD8A表达细胞群

d 与鉴定细胞群相关典型差异基因行UMAP分析

克罗恩病黏附侵袭性大肠杆菌通过吞噬细胞驱动肠道炎症

Cell Host & Microbe

IF：15.923

克罗恩病患者体内常可分离出黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC），并促进肠道炎症。然而，AIEC如何进行影响代谢，并进一步影响肠道内稳态，目前尚不明确。Viladomiu M等发现CD患者肠道菌群中AIEC可大量编码丙二醇脱水酶（PduC），并可驱动AIEC诱导的肠道T细胞炎症。在小鼠模型中，CX3CR1+单核吞噬细胞（MNP）依赖于PduC代谢活性诱导Th17细胞，并产生IL1β进一步引起AIEC介导的炎症性肠炎。炎症激活需要PduC催化活性产生丙酸盐，丙酸盐可与LPS协同诱导CX3CR1+单核巨噬细胞（MNP）产生IL-1β。AIEC可将岩藻糖发酵产生的丙二醇作为碳源，限制岩藻糖利用率可进而限制AIEC产生丙酸盐，并进一步缓解肠道炎症。该研究显示单核吞噬细胞可能作为AIEC代谢和肠道炎症相关的“代谢感应器”，并提示微生物代谢可能作为CD的潜在治疗方案。

CD患者存在大量编码PduC 的AIEC，CX3CR1+单核吞噬细胞在感知AIEC代谢产物丙酸盐会产生IL-1β，并诱导Th17细胞，驱动肠道炎症发生。

引用文献：

Viladomiu M, Metz ML, Lima SF, Jin WB, Chou L; JRI Live Cell Bank, Guo CJ, Diehl GE, Simpson KW, Scherl EJ, Longman RS. Adherent-invasive E. coli metabolism of propanediol in Crohn's disease regulates phagocytes to drive intestinal inflammation. Cell Host Microbe. 2021 Apr 14;29(4):607-619.e8. doi: 10.1016/j.chom.2021.01.002.

原文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(21)00032-9

克罗恩病患者中的致病细胞群：TREM1+细胞亚群

Journal of Crohn's and Colitis

IF：8.658

肠道单核吞噬细胞（MNPs）异常激活与炎症性肠病（IBD）患者肠道炎症有关。髓样细胞触发受体1（TREM1）参与IBD发病机制。但TREM1+细胞亚群在IBD发病中的作用，及其与临床指标的关系尚未明确。Caër C等研究显示IBD患者的肠道黏膜中TREM-1基因表达增加，并与疾病评分相关。克罗恩病患者的固有层免疫细胞中，TREM-1+细胞增加，主要包括未成熟巨噬细胞和CD11b+粒细胞，并与固有层细胞的培养液上清（LP-CM）中炎症因子相关。克罗恩病患者的固有层细胞的培养液上清（LP-CM）可促进外周血单核细胞诱导表达炎症转录组，诱导IL-6表达。而同时阻断TREM-1及TNF可抑制LP-CM诱导的血液单核细胞的IL-6表达上调。肠道高TREM-1提示TREM+未成熟巨噬细胞和TREM-1+CD11b+粒细胞增加，这可能与IBD患者炎症微环境有关。因此，阻断TREM-1，尤其是同时阻断TNF，可能是一种潜在的治疗方案。