微生物战争
游戏瘟疫公司内细菌的截图
人类学家贾雷德·戴蒙德有一本书梳理了人类社会的命运，并选取了枪炮，病菌与钢铁作为三个关键词。病菌占得一席之地，是因为人类与病菌的斗争史贯穿古今，也塑造了当今的人类社会。
人类历史上对抗传染性疾病的重大战役，图来自:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.021
今天要介绍的就是人类对抗细菌的武器：抗生素。抗生素的历史比你想象中还要短，今天就来梳理一番这一百年间的兴衰史。
一、细菌的发现
几种最危险的超级细菌
17世纪，列文虎克发明了显微镜，才第一次看清微生物，但这些小生物和疾病有什么关系呢。
关系大了！
列文虎克与显微镜
法国的牧场每年有数10万只羊死于炭疽病，炭疽病也会传染给人。巴斯德证明病畜血液中的一种杆菌是此病的病原菌，并且是由外界侵入的。德国乡村医生科赫采用固体培养基成功分离出了炭疽杆菌。炭疽杆菌是人类分离的第一种病原微生物。
他首先将病畜的细菌进行分离培养，然后把纯培养后的细菌注射到健康实验动物身上，成功复制出了炭疽病，最后再从实验动物身上分离出细菌进行纯培养，这样就找出了致病的炭疽杆菌。
[科赫法则：科赫法则是伟大的德国细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch，1843～1910年）提出的一套科学验证方法，用以验证了细菌与病害的关系，被后人奉为传染病病原鉴定的金科玉律。前一段时间新冠病毒的鉴定也遵循科赫法则。]
科赫1876年对炭疽杆菌的纯培养成功，1882年发现了结核杆菌，1883年应邀赴埃及调查霍乱流行情况，发现霍乱弧菌。根据科赫开创的细菌学研究方法，在短短几十年间科学家们发现了大多数细菌性传染病的致病菌。
下表所列为19世纪末发现的致病菌及其发现者，足以说明细菌学为人类征服传染病所作的贡献。
二、天然抗生素
抗生素是典型的以其人之道还治其人之身的药物。这种物质由细菌自身分泌，能破坏或减缓细菌生长。
第一种天然抗生素-青霉素，1928年被弗莱明发现了。抗生素在二战中的作用简直是毋庸置疑的，人们把抗生素与原子弹、雷达齐名为“二战三大发明”。青霉素的确是医学上的一次伟大革命，但大家都知道它的发现是弗莱明的一次偶遇：他在青霉菌培养皿里发现葡萄球菌生长被抑制了。
二战时期的青霉素宣传画
链霉素的发现，才为抗生素的大发展奠定了方向：挖土。
1939年，在药业巨头默克公司的资助下，乌克兰微生物病毒学家瓦克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离抗生素。瓦克斯曼领导50多名学生，他们分工对1万多个来自土壤的菌株进行筛选。最后在放线菌培养液里分离出了链霉素。链霉素是治疗结核病的有效药物。
从此，微生物学家纷纷当起了老农民扛起了锄头去挖土。于是，金霉素（1947）、氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素（1958）等相继被发现。
三、合成抗生素及现代抗生素
但抗生素并非全部是自然产生的，另一些抗生素则是完全合成的。
德国细菌学家保罗埃利希有一个魔法子弹（Magic bullet）猜想：有可能在不伤害身体本身的情况下杀死在体内引起疾病的特定微生物。就像子弹从枪里射出命中一个特定的目标一样。
他们试验了从染料中提取的各种化学物质。但早期的化合物毒性太强，终于在失败了605后见到了曙光。1910年，他们宣布了“606”药物，salvarsan（撒尔佛散）。该药在20世纪上半叶被用于治疗梅毒。
第一种磺酰胺抗菌药物Prontosil（百浪多息），1932年由拜耳实验室从染料中提取的。但遗憾的是百浪多息未能成功申请专利，因为它已经在染料工业中使用多年了。
随着药物化学的进步，大多数现代抗菌药物是各种天然化合物的半合成修饰。目前仍从活着的有机体中分离出来的化合物是氨基糖苷类，而其他的抗菌药物，如磺胺类、喹诺酮类和恶唑烷类仅通过化学合成产生。
从1935年到1968年，共推出了21个抗生素新家族。而在这之后，数量显著下降，在1969年至2003年间只引入了五个新家族。
四、抗生素的工作原理
不同类型的抗生素，它们以两种方式之一起作用:
• 杀菌抗生素直接杀灭细菌。
• 抑菌剂抑制细菌繁殖。
大多数抗生素靶向细菌的功能或生长过程。以细菌细胞壁为靶点(青霉素和头孢)或细胞膜(多粘菌素)，或干扰细菌必需酶(利福霉素、脂霉素类、磺胺类)的细菌具有杀菌活性。蛋白质合成抑制剂(大环内酯、四环素类)通常是抑菌剂。
抗生素的作用靶点，图来自：https://doi.org/10.1038/s41576-019-0108-4
需要注意的是，使用抗生素有一大堆副作用:腹泻，恶心，呕吐，皮疹。某些抗生素或长期使用导致胃部不适。抗生素较不常见的副作用包括:肾结石，服用磺胺类药物时血凝异常，头孢类药物时对阳光敏感，四环素类药物时血液紊乱。
五、抗生素的滥用
那么这场战役看起来是人类暂时抢占先机吗？人们如获至宝般在生活的各个场景使用着抗生素，但细菌们并没有坐以待毙。细菌的反击的方式就是耐药性。
抗生素的滥用是耐药性产生的主要原因。人们亲手为自己挖了个大坑：给微生物的超级进化注入了强大的选择压。细菌的更新换代迅速，突变率高。突变获得耐药性能够让拥有突变的细菌成为优势菌群。药物抵抗的遗传基础来自于基因复制，新启动子或者基因突变，插入和缺失等。
正在传递抗性质粒的大肠杆菌
除了直接突变，一些细菌可以通过质粒将它们的抗药特性传递给其他细菌，就像传递一份小抄来帮助彼此生存。
六、超级细菌的诞生
在临床环境中，耐药细菌感染减少了可用的治疗选择，增加了发病率和死亡率。
世卫组织（WHO）在2014年发表的一组数据显示：每年约有70万人死于耐药细菌感染，其中发展中国家几乎占到了50%。如果超级细菌在全球范围的扩散得不到有效遏制，到2050年，全球每年因感染耐药菌而死亡的人数将飙升至1000万，将超过癌症和糖尿病导致的死亡人数之和。
电子显微镜下的MRSA
有几种不同类型的细菌对抗生素具有最强的抗药性。这些超级细菌如：
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus ，MRSA)
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的皮肤感染通常表现为伤口或疖子，发红、肿胀、疼痛，或有脓液或其他引流物。很多人一开始以为被蜘蛛咬了。MRSA会导致肺炎和其他感染。如果不及时治疗，感染会变得很严重，并导致败血症或死亡。
耐多药结核分枝杆菌(multi-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis MDR-TB)。
这种超级细菌是结核杆菌对治疗结核病的抗菌素药物产生耐药性。耐多药结核杆菌(MDR-TB)至少对两种最强大的抗结核药物异烟肼和利福平毫无反应。
七、困境与未来
现在超级细菌的名录还在持续增长，在人类研发出新的药物靶点或策略前，前景不容乐观。
我们正在经历一场抗菌素耐药性AMR（Antimicrobial Resistance )危机，这是由于抗生素发现渠道的枯竭以及由此导致的耐药病原体的无限制传播所造成的。传统的筛选环境分离物或化合物文库的方法已经30多年没有产生新药。
自1985年以来耐药性逐渐上升，但抗生素数量逐步下降
开发抗生素比其他药物风险更高且效用更低，保存有效的新抗生素的需要意味着它们的使用将受到限制，而且随着对它们的耐药性不可避免地发展，它们的临床效用将下降。2018年7月，诺华制药(Novartis)加入了越来越多因缺乏财政激励而放弃抗生素研发的大型制药公司的行列（包括辉瑞，阿斯利康，赛诺菲等）。
抗生素的历史不过一百年，细菌在地球上已存在了几十亿年。以短暂有涯对比上古地球，细菌无疑更具智慧。再仔细想想，抗生素从未消灭过任何一种疾病，微生物也从未因人类发明了抗生素而自行绝迹。
在细菌面前，人类依然没有放弃。通过合理地改进现有抗生素、重新发现旧抗生素、重新利用旧药物或发现新的未经测试的化学多样性，可以发现新的抗生素。像CO-ADD、IMI-ENABLE和CARB-X这样的组织正试图通过协助新抗生素的发现和开发来重新填充抗生素管道。
这场战斗我们还会继续下去。
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