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Science子刊：外周免疫细胞年轻化减轻阿尔茨海默病模型小鼠的病理特征和行为缺陷

花匠小妙招
2024-11-30 20:54

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其发病机制复杂，至今仍未完全阐明。近年来，免疫衰老在AD发病中的作用逐渐受到重视。

近期，陆军军医大学大坪医院神经内科的研究团队在《Science Advances》上发表的一篇题为" Rejuvenation of peripheral immune cells attenuates Alzheimer’s disease-like pathologies and behavioral deficits in a mouse model "的研究论文，为我们带来了新的希望。该研究通过年轻骨髓移植（Bone Marrow Transplantation, BMT）的方式，探讨了免疫再生在AD治疗中的潜力。研究发现，年轻化的外周免疫细胞能够显著减轻模型小鼠的AD样病理特征和行为缺陷，为AD治疗提供了新的策略。

背景

AD是最常见的神经退行性疾病，其特征性病理改变包括脑内淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）斑块沉积、神经元纤维缠结以及神经元丢失等。随着人口老龄化的加剧，AD的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。当前，AD的治疗手段有限，迫切需要寻找新的治疗策略。

免疫衰老是指随着年龄增长，免疫系统功能逐渐下降的过程。衰老的免疫系统不仅在系统性衰老中起因果作用，还增加了与年龄相关疾病的易感性，包括AD。研究发现，衰老的免疫细胞在AD的发病机制中扮演了重要角色，包括促进Aβ的沉积和神经炎症等。

研究目的与方法

该研究旨在探讨通过年轻BMT恢复老年小鼠外周免疫细胞活力的可行性，并评估其对AD病理特征和行为缺陷的影响。研究使用了APP/PS1转基因小鼠模型，通过异种慢性BMT模型，将年轻小鼠的骨髓细胞移植到老年小鼠体内。

研究团队构建了两个骨髓移植小鼠模型，一组接受年轻小鼠骨髓移植，另一组作为对照接受同龄老龄小鼠骨髓移植。研究发现：

· 年轻骨髓移植后，老龄小鼠的单核细胞比例恢复至年轻水平。

· 与年轻小鼠相比，老龄小鼠的外周血单个核细胞（PBMCs）中有269个基因表达上调，151个基因表达下调，这些被称为衰老相关差异表达基因（衰老DEGs）。

· 年轻骨髓移植可逆转约三分之一的衰老DEGs表达模式。

结果

外周免疫细胞的年轻化

研究结果显示，年轻BMT显著提高了老年小鼠外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）中多种免疫细胞类型的活力，恢复了与衰老和AD相关的基因表达。

病理特征的改善

年轻BMT显著减少了脑内Aβ斑块的负担，降低了神经元变性和神经炎症的水平。此外，年轻BMT还改善了老年APP/PS1小鼠的行为缺陷，包括提高了运动能力、减少了焦虑状态，并增强了空间记忆和工作记忆。

免疫细胞功能的恢复

年轻BMT后，受损的血液单核细胞的Aβ吞噬能力得到恢复。此外，年轻BMT还降低了血浆中的衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）蛋白水平。

讨论

免疫再生的潜力

本研究结果表明，通过年轻BMT恢复外周免疫细胞的活力，是一种有前途的AD治疗策略。免疫再生可能通过增强外周Aβ的清除、减轻神经炎症和保护神经元功能等多种机制发挥作用。

治疗策略的拓展

除了BMT，未来研究可以探索其他能够促进免疫细胞年轻化的方法，如细胞因子治疗、免疫调节剂等。此外，免疫细胞的年轻化策略也可能适用于其他神经退行性疾病。

临床转化的前景

虽然本研究在动物模型中取得了积极的结果，但要将这些发现转化为临床应用，还需要进一步的安全性和有效性评估。未来的研究需要在更广泛的动物模型中验证，并最终在人类患者中进行临床试验。

结论

本研究为免疫再生在AD治疗中的应用提供了初步的实验依据。通过年轻BMT恢复外周免疫细胞的活力，能够有效减轻AD模型小鼠的病理特征和行为缺陷，为AD的治疗提供了新的思路和策略。目前，AD尚不能治愈，药物治疗可以一定程度上延缓患者的临床症状。常用药物包括胆碱酯酶抑制剂，如喜恩卡（重酒石酸卡巴拉汀片），谷氨酸受体拮抗剂以及单抗药等。

而这项研究为阿尔茨海默病的治疗提供了新的方向，让我们看到了通过免疫细胞年轻化抗击AD的可能性。未来，期待这一研究成果能够加速临床转化，为AD患者带来更有效的治疗方案。

参考文献

https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adl1123

编辑 | 里里

排版 | 里里

审核 | 暖暖