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走进基因疗法

花匠小妙招
2024-12-03 20:26

（1）无法治疗的疾病

在做医学生时，有一些病，只在教科书里见过听过。这些大多是基因突变引起的罕见病。后来在临床中也偶尔见过一些，印象深刻。

比如，亨廷顿病（Huntington’s disease），是一种HTT基因突变导致的神经退化疾病。患亨廷顿病的人，肢体会产生不受控制的舞蹈式运动，有精神障碍和痴呆，晚期时会出现无法言语、四肢无法活动的木僵状态。这是一种显性遗传的病，只要父母中有一位有亨廷顿病，孩子就有50% 的概率患病，而且发病会一代比一代早，症状一代比一代严重。我曾在临床上见过一位亨廷顿病的病人，一眼就让人难忘。病人全身蜷缩在一起，不时出现大幅度快速并僵硬的肢体运动，而这些完全是病人无法控制的。观者看着都略有不适，很难想象病人所遭受的痛苦。

还有一次，一个枫糖尿症（Maple syrup urine disease）的病人因为突发癫痫收入了我主管的内科住院部。这个罕见基因疾病的名字来源于患病的婴儿尿液带着甜的气味。这是一种代谢障碍疾病，需要严格的特殊饮食控制，否则就会因为氨基酸的代谢异常导致毒素在大脑和人体中堆积，导致神经损伤甚至死亡。患者已是成人，但由于长期营养不良和多次肺部感染，身材只有十几岁孩子一般，也无法自主进食。他摄入的是通过胃管输入的特殊营养食物。让人印象深刻的是病人坚强的母亲。因为曾经多次由于医护人员对这个病的不了解，使病人误摄入了无法代谢的营养物质（包括平常打点滴里的一些常见成分），这位母亲对医护人员不太信任。她24小时陪伴在病床前，近乎偏执地核对护士拿来的药物和营养液，甚至在自认为合适的情况下擅停了病人的营养液。护士们对此颇有意见，因为这违反了医院的规定。但我对这位母亲充满了同情和敬佩。

还有一次在急症室，收进来一个有Wiskott-Aldrich氏症候群的病人。我坦率地对病人的父母说，这个病我是第一次见到。病人的父母也很理解，说他们不奇怪。这个病全美国就200多个，每两年病人家属和研究这个疾病的医生/科研人员聚在一起开会，交流最新的科研和临床进展，互通有无。接着，病人的父母很耐心地向我解释了这个病的一些症状和在照顾病人方面的一些注意事项，让我学到许多。

还有埃勒斯-当洛斯综合征，Fahr氏病，等等。罕见病的名字经常稀奇古怪，有些已找到了致病基因，但也有些还不知道是如何引起。

（2）基因疗法101

基因疗法的兴起来自于一个简单的概念：DNA在人体内产生的效应的比蛋白质要长久。蛋白质会被不断消耗分解；而只要细胞不死，细胞内的DNA就能不断地生产出蛋白质。所以，把致病的基因替换成健康基因比替换蛋白质结果会更有效、更持久。

基因疗法的目的也很简单：就是把正常（健康）的基因替换入目标细胞中，使这些细胞能产生出健康的蛋白质。比如说，目前美国已有被批准的基因疗法用于治疗 β-地中海贫血。β-地中海贫血是由于血红蛋白基因变异而产生的单基因疾病。针对这个疾病的基因疗法通过把表达血红蛋白的正常基因转入造血干细胞中，使新产出的红细胞能够产生健康的血红蛋白。在基因疗法出现之前，β-地中海贫血唯一可能的治愈方法是造血干细胞移植，但由于细胞移植有很大的风险和毒性，只有少数幸运儿能被治愈，绝大部份病人只能依靠长期输血来维持体内红细胞的数量。

基因疗法的最佳疾病对象：目前缺乏有效疗法的单基因疾病。这些疾病目前很多需要就行骨髓移植，蛋白质替代等方法治疗，还有一些疾病没有任何疗法：比如亨廷顿病。

这里主要提到的是基因替换疗法。广义的说，基因疗法还包括应用到的基因编辑技术：比如Crisper-Cas9，和已经用于多种癌症治疗的CAR-T免疫疗法。

（3）历史的教训

上面照片里的男孩，叫Jesse Gelsinger。他患有一种非常罕见的由单个基因突变而引起的的遗传病，叫OTC 缺乏症（鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症）。它的症状是无法代谢氨，而氨是蛋白质分解的副产物，所以有这种疾病的患者通常在出生不久后就死亡。但不幸中的万幸是，他的程度比较轻，因为他的基因只是在一部分细胞里突变，所以它不是完全不能代谢氨，只是缺乏。所以他在严格的饮食控制和特殊药物下，可以生存。

1999年，也就是这个男孩18岁的时候，他参加了一项当时在宾夕法尼亚大学进行的基因疗法实验。研究人员把OTC的正确基因通过腺病毒载体注射入他的体内。当时大家都十分乐观，认为在医院观察休息两天就可以回家。但是，在药物注射后的当天晚上，他就发了高烧，并出现多器官功能衰竭，四天后在重危病房去世。

这个事件在当时美国社会引起震惊，导致所有基因疗法的研究都被停止。后来科学家在分析原因的时候，意识到他们在为基因疗法兴奋的同时，忘记考虑人体免疫系统对常见病毒的反应。携带基因疗法的载体 - 腺病毒是环境中常见的感冒病毒的一种，所以极有可能Gelsinger的免疫系统以前见过这个病毒，已有免疫记忆。所以再次遇到的时候，他的免疫系统立刻产生了大量的抗体，来抵抗这个病毒；而过激的免疫反应敌我不分，袭击人体各个器官，导致了死亡的悲剧。

（4）希望的曙光

在沉寂了很长一段时间后，基因疗法在近几年才重新开始发展。2014年，基因疗法在临床试验中，成功地治疗了十个患有严重血友病的患者。关于其他病症基因疗法的临床实验，也有很多在进行中。自2016年以来，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）已批准了6种基因治疗产品：其中4个用于治疗单基因疾病，包括β地中海贫血、脊髓性肌萎缩等；和两个分别用于治疗白血病和淋巴癌的CAR-T疗法。目前有800多种细胞和基因疗法项目正在临床开发中，预计基因疗法在今后几十年会遍地开花。

（6）未来的挑战

虽然基因疗法的研究已取得了许多进展，但在技术和落地实施上还有不少挑战。比如载体的安全性和稳定性，DNA被嵌入非目标的细胞中，或被嵌入基因组内错误的位置，而产生癌症或其他疾病。从基因的基础研究角度来看，“人体中有多少基因，哪些是基因”这些问题目前科学界还有不少争论。所以基因编辑和基因疗法会产生哪些新的副作用还不可预知。除去科研方面的挑战，昂贵的费用和复杂的服用方法也使基因疗法惠及大众有一定难度。

疾病的产生，通常被认为是由于基因和环境（日常习惯）的双重作用引起的。比如，常见的如高血压、糖尿病之类的疾病是“多基因”疾病，也就是说这些疾病的发病是由多种基因的作用下引起的；有别于“单基因”疾病，比如前面提到亨廷顿病。“多基因”疾病的发病机制更加复杂，而环境和生活习惯会影响发病概率。但除去环境影响，一切疾病最终都是基因变异引起的疾病。随着科学技术的发展，从基因角度入手治疗疾病，是大势所趋。

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