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曹炬教授：脓毒症生物标志物及治疗靶点研究前沿

花匠小妙招
2024-12-03 20:31

脓毒症是重症患者死亡的首要原因，其死亡率高达20%-40%。最新全球疾病负担统计数据显示：每年约有5000万的脓毒症患者，死亡人数约1100万，全世界每死亡5人就有1人因脓毒症而引起。因此，寻找准确有效的脓毒症生物标志物对患者治疗及预后意义重大。

今天，检验君为大家带来的是重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授团队关于脓毒症生物标志物及治疗靶点的研究前沿。

脓毒症新型生物标志物和宿主导向治疗靶标

临床上，呼吸系统和胃肠系统细菌感染是诱发脓毒症最常见和最重要的原因。脓毒症的发病基础是宿主免疫系统不能控制感染，进而诱发多系统炎症反应和多器官功能衰竭，最终造成患者死亡。迄今，尚无任何一种可有效降低脓毒症死亡率的药物在临床得到确切证明。

近日，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授团队的一项研究揭示骨形态发生蛋白9（BMP9）可作为脓毒症患者预后评估的新型生物标志物及宿主导向治疗的靶点。该研究发表在ScienceTranslational Medicine（IF：17.1）。

该研究首先通过大样本临床研究发现脓毒症患者入院时血清BMP9浓度显著降低，且与脓毒症患者预后相关，可作为早期风险预警的一种新型生物标志物，随后通过建立肺部及腹腔多种细菌感染诱发的小鼠脓毒症模型，证实补充BMP9蛋白能够对脓毒症小鼠发挥免疫治疗作用。此外，通过单细胞测序研究发现BMP9的效应细胞群为CCL2high阳性的巨噬细胞群。

体内外实验证实，BMP9通过促进巨噬细胞募集、吞噬和细菌杀伤发挥脓毒症小鼠的治疗作用。而特异性敲除巨噬细胞ALK-1受体后这一治疗作用消失，通过磷酸化蛋白组学与转录组学联合分析进一步揭示BMP9-ALK1轴活化Smad1/5信号通路促进巨噬细胞募集、细菌吞噬和杀伤，控制宿主原发感染减轻器官炎症损伤。

总之，该研究表明，BMP9既可以作为具有独立预后价值的患者分层的生物标志物，也可以作为脓毒症的宿主导向疗法，为开展基于生物标志物的脓毒症精准治疗提供了理论依据和免疫诊治靶点。

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https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3275#sec-3血清前颗粒蛋白水平升高与伴有念珠菌血症的危重患者死亡率增加相关

念珠菌血症是一种由念珠菌引起的严重真菌感染，常见于住院时间长、有导管或免疫力低下的患者。这种感染会导致念珠菌进入血液并扩散到其他器官造成严重的并发症甚至死亡。因此，开发风险分类工具，及时干预，可能减轻恶化并提高念珠菌血症患者的生存率。

近日，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授团队的一项研究表明，血清前颗粒蛋白（PGRN）是念珠菌血症患者的一种生物标志物，也是治疗念珠菌血症的一种很有前途的死亡风险分层工具。该研究发表在Microbesand Infection（IF：5.8）。

考虑到PGRN是白色念珠菌引起的念珠菌血症的潜在治疗靶点，研究人员测定了念珠菌血症后PGRN的血清水平，并评估了其与死亡率的关系。要研究纳入一个回顾性发现队列（62名患者）和一个验证队列（70名患者）。在白色念珠菌首次血液培养阳性的当天采集血液，然后测量血清PGRN水平。

在发现队列中，发现所有血清PGRN在念珠菌血症患者中的表达水平高于菌血症患者和健康志愿者，与幸存者相比，死亡者的血清PGRN浓度明显更高。血清PGRN浓度与30天死亡率相关，死亡风险较高的患者血清PGRN水平较高。随后，这些结果在独立验证队列中得到了证实。有趣的是，体外研究表明，巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞可能是白色念珠菌感染后PGRN产生的主要来源，而不是上皮细胞。

总之，该研究表明血清PGRN是念珠菌血症患者的一种生物标志物，也是治疗念珠菌血症的一种很有前途的死亡风险分层工具。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1286457924000224?via%3DihubIL-34是流感肺炎发病机制中的重要调节因子

流感是一种由流感病毒引起的、具有传染性的急性呼吸道疾病，每年都会在全球范围内引起季节性流行，并可能引发不可预测的大爆发，对人类健康构成了巨大的威胁。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授团队的一篇文章揭示了影响流感肺炎严重程度的一个关键因素——IL-34，证明IL-34水平与疾病的免疫病理学之间存在联系。文章发表在CriticalCare（IF：15.1）。

该研究纳入了22名感染H1N1流感病毒的患者，其中七名患者发展为严重肺炎。结果显示，H1N1患者在初步诊断时血清IL-34水平显著增加，严重疾病患者的IL-34水平明显高于轻症患者。此外，发现在从急性感染中康复后，IL-34浓度显著下降，表明IL-34水平与疾病严重程度存在关联。

为进一步研究IL-34的影响，研究人员对感染H1N1流感病毒的雌性小鼠进行了实验。经过鼻内感染后，小鼠的肺部和血液中IL-34水平显著增加。随后进行的IL-34阻断实验采用抗体治疗，接受抗IL-34抗体治疗的小鼠体重下降较少，并且生存率较接受对照治疗的小鼠更高。值得注意的是，尽管两组之间病毒复制速率保持一致，但接受抗IL-34抗体治疗的小鼠显示出较低的肺损伤评分，表明IL-34的升高对减轻流感引起的肺损伤具有保护作用。

该研究的发现不仅为了解流感肺炎机制提供了宝贵的见解，还为缓解疾病严重程度并改善患者预后的治疗干预提供了潜在靶点。进一步研究IL-34水平的调节可能为管理与流感相关的呼吸并发症提供新策略的道路。

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CXCL14通过增强巨噬细胞的抗菌功能预防脓毒症

快速有效地控制细菌感染对于治疗细菌性脓毒症至关重要。CXCL14是一种参与感染和免疫的重要趋化因子，可与CXCR4结合。然而，CXCL14/CXCR4趋化因子轴对脓毒症中细菌清除的作用仍然未知。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授团队的一项研究表明，CXCL14可通过增强巨噬细胞的抗菌功能预防多菌脓毒症。该研究发表在AmericanJournal of Respiratory Cell and Molecular Biology（IF：6.4）。

该研究使用小鼠和细胞模型以及人体标本评估了CXCL14/CXCR4阻断或CXCL14给药对脓毒症的影响。研究人员通过小鼠盲肠结扎穿孔（CLP）诱导脓毒症小鼠模型，发现此类小鼠中CXCL14蛋白浓度迅速升高。使用抗CXCL14抗体阻断CXCL14或通过携带CXCL14shRNA的腺相关病毒敲低CXCL14的表达，将显著增加了小鼠细菌负荷和病死率，与此相对的是CLP后感染部位的巨噬细胞内流和M2巨噬细胞极化显著减少。CXCL14的治疗性给药以CXCR4依赖的方式改善了CLP后的死亡率和细菌清除率，巨噬细胞对CXCL14在脓毒症中的保护作用很重要。

体外实验表明，CXCL14直接增强了细菌的吞噬作用和对巨噬细胞的杀伤，还增加了巨噬细胞中吞噬体的形成和活性氧的产生。此外，抑制PI3K/Akt和NF-κB信号通路的激活，消除了CXCL14对巨噬细胞增强的抗菌作用。

最后，在人体标本中发现脓毒症患者的循环CXCL14浓度显著上调。CXCL14可增强细菌对人类单核细胞衍生巨噬细胞的吞噬作用和杀伤作用。

总之，该研究不仅为CXCL14在脓毒症发病机制中的作用提供了新的见解，而且为脓毒症提供了潜在的辅助治疗。

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https://www.atsjournals.org/doi/10.1165/rcmb.2022-0249OC血清前颗粒蛋白加重致死性白色念珠菌脓毒症

白色念珠菌是真菌脓毒症最常见的病原体，与危重患者和免疫功能低下患者的大量病死率有关。因此，通过更好地了解其分子发病机制来鉴定新的基于免疫的治疗靶点，对患者而言意义重大。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授团队的一项研究表明，颗粒蛋白前体（PGRN）可通过调节炎症反应和抗真菌免疫加重致命的白色念珠菌脓毒症，表明靶向PGRN可能是真菌感染的一种新的治疗方法。该研究发表在PLoSPathogens（IF：6.7）。

研究人员发现，缺乏PGRN的小鼠在致命白色念珠菌全身感染后表现出肾损伤减轻并增加其存活率。进一步研究发现，PGRN缺乏通过减少导致肾脏免疫细胞凋亡和肾损伤的异常炎症反应，以及通过增强巨噬细胞和中性粒细胞的抗真菌能力来限制肾脏中的真菌负荷，从而保护其免受系统性念珠菌感染。

此外，抗PGRN抗体治疗限制了肾脏炎症和真菌负担，并延长了侵袭性白色念珠菌感染后的生存期。在体外，PGRN的减少增加了巨噬细胞或中性粒细胞的吞噬作用、吞噬体的形成、活性氧的产生、中性粒细胞外陷阱的释放和杀伤活性。机制研究表明，PGRN的缺失上调了Dectin-2的表达，并增强了巨噬细胞和中性粒细胞中脾脏酪氨酸激酶的磷酸化和细胞外信号调节激酶的激活。

总之，该研究确定PGRN是有助于侵袭性白色念珠菌感染免疫病理学的关键因素，这表明靶向PGRN可能是真菌感染的一种新的治疗方法。

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https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1010873CXCL16在脓毒症中的预后和致病作用

CXCL16是一种重要的趋化因子，以跨膜和可溶形式存在，可诱导多种人类疾病相关，一些研究表明可溶性CXCL16还作为炎症的生物标志物。然而，关于CXCL16在脓毒症中的表达和功能知之甚少。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授团队的一项研究表明，CXCL16不仅可以作为一种新的预后生物标志物，而且可以作为治疗干预的潜在靶点与脓毒症相关。该研究发表在Microbesand Infection（IF：5.8）。

该研究招募了55名脓毒症患者，发现脓毒症患者血清中，可溶性CXCL16的入院水平显著高于健康对照者，且在脓毒症患者中可溶性CXCL16仍显著上调与疾病的严重程度相关。此外，与脓毒症患者的幸存者相比，病死者的可溶性CXCL16入院水平明显更高。研究表明，可溶性CXCL16水平对28天死亡率具有显著的预后价值，并且CXCL16被证明是脓毒症患者28天死亡率的独立预测因子。

随后，研究人员在盲肠结扎和穿刺（CLP）诱导的非严重脓毒症小鼠模型中进行验证实验，发现补充重组CXCL16蛋白可以增加脓毒症诱导的死亡率和组织损伤。相反，通过抗CXCL16单克隆抗体中和CXCL16可以降低CLP诱导的严重脓毒症的死亡率和组织损伤。然而，CXCL16并不影响这些小鼠清除CLP中细菌的能力。

研究人员表示，测定可溶性血清CXCL16的入院水平可能是脓毒症患者危险分层和预后评估的潜在生物标志物，也是人类脓毒症治疗干预的潜在靶点。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286457921001040?via%3Dihub#sec3Toll样受体7的缺失保护小鼠免受铜绿假单胞菌肺炎侵害

Toll样受体（TLRs）是一组识别微生物中保守序列的蛋白质，在先天免疫系统中发挥着至关重要的作用，主要负责对抗微生物病原体。Toll样受体7（TLR7）主要定位于细胞内小泡，TLR7可导致炎症、器官损伤，增加患者病死率。但TLR7信号传导是否影响对铜绿假单胞菌的易感性目前尚不清楚。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授团队的一项研究表明，TLR7的缺失在铜绿假单胞菌肺炎期间提供了保护作用，并表明TLR7可以作为一种新的免疫靶点来治疗铜绿假单胞杆菌肺炎。该研究发表在InternationalImmunopharmacology（IF：5.6）。

该研究通过气管内注射铜绿假单胞菌建立小鼠肺炎模型，并在铜绿假单胞杆菌激发后测量TLR7对存活率、细菌负荷、肺部病理、细胞因子和趋化因子产生以及肺白细胞募集的影响。

研究发现，铜绿假单胞菌感染后，野生型小鼠TLR7表达显著升高。TLR7-/-小鼠的存活率、细菌清除率、白细胞浸润和巨噬细胞吞噬活性增强，病理学和毛细血管渗漏减少。此外，在用TLR7拮抗剂IRS661处理的野生型小鼠中观察到存活率和细菌清除率的提高。更重要的是，TLR7的缺乏抑制了小鼠肺中促炎细胞因子的产生，并诱导了抗炎细胞因子的生成。最后，中和的IL-10破坏了TLR7缺陷小鼠的细菌清除能力，导致存活率的下降。

总之，该研究表明TLR7的缺失在铜绿假单胞菌肺炎期间提供了保护作用，并表明TLR7或可以作为一种新的免疫靶点来治疗铜绿假单胞杆菌肺炎。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1567576921003751?via%3DihubIL-27诱导肠上皮细胞表达LL-37/CRAMP:对免疫治疗的意义艰难梭菌影响

艰难梭菌感染（CDI）是最重要的医院获得性传染病之一，它与越来越多的人类发病率和死亡率有关，尤其是在健康人使用抗生素后。在CDI的治疗中，开发新的抗菌药物，特别是免疫疗法靶点十分重要。

日前，重庆医科大学附属第一医院检验科曹炬教授团队的一项研究表明，IL-27诱导结肠上皮细胞中一种重要的抗菌肽LL-37/CRAMP的表达，有助于宿主对CDI的免疫治疗。该研究发表在GutMicrobes（IF：12.2）。

艰难梭菌感染目前是全球医院内抗生素相关性腹泻和伪膜性结肠炎的主要原因。Cathelicidins是一类主要的天然抗菌肽，对艰难梭菌感染具有抗菌和免疫调节作用。该研究表明细胞因子IL-27可诱导人组织蛋白酶抗微生物肽（LL-37）在原代人结肠上皮细胞中的表达。IL-27受体缺陷型小鼠在艰难梭菌感染后组织蛋白酶相关抗微生物肽（CRAMP，人LL-37的小鼠同源物）的表达受损，而CRAMP的恢复则可改善艰难梭菌的清除率，并降低艰难梭菌感染后IL-27受体缺乏型小鼠的病死率。

随后，研究人员在119名艰难梭菌感染患者的临床样本中发现，血清和粪便中IL-27水平升高与LL-37呈正相关。这些发现表明，IL-27可能通过诱导LL-37/CRAMP参与宿主对艰难梭菌感染的免疫治疗。

总之，这项研究揭示了IL-27诱导结肠上皮细胞中一种重要的抗菌肽LL-37/CRAMP的表达，这种抗菌肽参与了IL-27介导的抗CDI保护作用。IL-27-LL-37/CRAMP轴的激活可能对宿主CDI的免疫治疗具有潜在的意义。

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https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2021.1968258专家简介

曹炬教授

研究员，二级教授，博士生导师，现任重医附一院医学检验科副主任（主持工作），国家级人才，国家重点研发计划首席科学家，国家科技部中青年科技创新领军人才，重庆市首席专家工作室领衔专家，重庆市杰出青年基金获得者，重庆市特支计划青年拔尖人才，重庆市中青年医学卓越团队负责人，中华医学会检验医学分会临床微生物学组副组长，中国医师协会检验医师分会委员。

主要从事重症感染诊疗标志物研究与临床检验工作。主持国家重点研发计划项目1项，国家自然科学基金7项，以通讯作者在SciTransl Med,Am J Respir Crit Care Med，EMBOMol Med和PlosPathog等国际权威期刊发表SCI论文30余篇，被引用1000余次，授权国家发明专利7项，获中华医学科技奖二等奖，重庆市自然科学二等奖和浙江省科技进步二等奖。

擅长领域：感染性疾病的分子免疫诊断。