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Nature Aging (16.6): 这些水果真抗衰！多吃这些水果，能改善造血干细胞和免疫系统衰老

花匠小妙招
2024-12-12 18:51

“老龄化”一直我国公认的公共卫生问题。过去 150 年来，人类的平均预期寿命持续增长；与此同时，老年人口大幅增加，而且这种情况还在持续。尽管许多老年人在健康状况上已达到高龄，但与年龄相关疾病的患病率和进入医院的患者平均年龄仍在增加。

衰老会损害造血和免疫系统的功能，使老年人特别容易受到造血功能衰竭、感染和肿瘤的发展，因此是诸多疾病的重要靶点之一。近日，一项来自瑞士洛桑大学的研究表明，促进线粒体再循环可以恢复造血和免疫系统中的衰老表型，而补充线粒体调节剂尿石素A可以调节造血系统中的线粒体功能。该研究题为“Induction of mitochondrial recyclingreverts age-associated decline of the hematopoietic and immune systems”，发表在Nature Aging杂志。

一、研究背景

造血干细胞（HSCs）是指在机体的整个生命周期中产生所有的血液和免疫细胞，确保了淋巴和髓系之间的正确稳态。然而，衰老显著降低了造血干细胞的血液重建能力，并使其命运向髓系倾斜，从而损害了淋巴细胞的产生。

衰老过程伴随着造血干细胞中线粒体的异常积累。线粒体调节剂尿石素A的使用纠正了造血干细胞中的线粒体功能，完全恢复了“老的”造血干细胞的血液重建能力。此外，补充尿石素A的食物可以恢复淋巴腔室，增强星状细胞功能，提高老年小鼠对病毒感染的免疫反应。总之，该研究结果表明，促进线粒体再循环可以恢复造血和免疫系统中的衰老表型。

二、研究方法及结果

1. 尿石素A体外治疗逆转造血干细胞的年龄相关缺陷

尿石素A（UA），是一种属于鞣花单宁家族的天然化合物，常存在于石榴、葡萄、坚果和一些浆果中。已被证明可以提高人类和啮齿动物的代谢适应性，并通过维持线粒体吞噬和线粒体功能来延长蠕虫的寿命。由于在衰老时，造血干细胞存在自噬缺陷并积累线粒体，研究人员测试了UA恢复从18个月以上小鼠（“老年造血干细胞”）中纯化的造血干细胞功能的能力。

结果发现，暴露于UA使老年造血干细胞的重建功能恢复到年轻小鼠的水平。原发和继发淋巴组织、骨髓（BM）和脾脏供体嵌合增加，进一步证实了老年造血干细胞的功能恢复。

2. 口服补充UA可使老年小鼠的造血系统恢复活力

为了研究UA在体内系统传递时是否能恢复造血和免疫功能，研究人员喂养小鼠一种富含尿酸的饮食（50 mg/kg/天），为期4个月，以造血干细胞和祖细胞池为特征，并分析免疫功能。然而，对骨髓造血干细胞和祖细胞群体的分析，结果却发现造血干细胞和普通淋巴祖细胞（CLP）扩增，巨核红细胞祖细胞（MEP）细胞减少。普通髓系祖细胞（CMP）细胞、粒细胞单核细胞祖细胞（GMP）和多能祖细胞（MPP）没有发生改变。

事实上，在衰老过程中，CLPs减少，而巨核细胞祖细胞会扩大；因此，UA的补充恢复了造血系统的衰老相关特征。有趣的是，CLP的扩增与脾脏中淋巴细胞的部分扩增相关。供体嵌合分析显示，来自于未处理组的老年小鼠的骨髓具有更高的重建能力。

此外，为了评估UA喂养对星状细胞功能的细胞内在影响，研究人员将从UA喂养小鼠纯化的造血干细胞移植到致命辐照小鼠中，并随着时间的推移监测血液嵌合情况。结果发现，添加UA的老年小鼠中纯化的造血干细胞具有更好的血液重建能力，其效率与从年轻小鼠中纯化的造血干细胞相当，并恢复了淋巴细胞系的产生。综上所述，这些结果表明，补充UA改善了老年造血干细胞的细胞内在功能。

3. 补充UA可改善老年小鼠CD8+ T细胞对病毒感染的反应

为了评估造血能力的提高是否能改善免疫功能，补充富含尿酸饮食的老年小鼠8周后感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）阿姆斯特朗株，导致小鼠出现由CD8+ T细胞反应介导的急性溶解感染。研究人员在感染后第8天评估了对该病毒的特异性免疫反应，结果显示，衰老显著降低了针对gp33和np396病毒表位特异性的CD8+ T细胞的丰度。

UA增加了np396特异性CD8+ T细胞的存在。重要的是，UA治疗提高了老CD8+ T细胞的效应分化，KLRG1+细胞显著增加。这些结果表明，造血干细胞直接促进了CD8+ T细胞功能的改善。重要的是，UA体外治疗来自老年小鼠的脾细胞可轻度调节线粒体膜电位，而不影响线粒体质量。综上可知，UA改善老年小鼠免疫功能是通过直接调节星状细胞和T细胞的功能来实现的。

4. UA诱导线粒体再循环，恢复线粒体健康功能

为了评估UA效应是否通过线粒体循环发挥作用，研究人员首先测试了UA清除造血干细胞中线粒体的能力。从mito-QC线粒体吞噬报告小鼠中纯化的造血干细胞在 UA的存在下培养3天，并使用流式细胞术检测线粒体吞噬诱导。

UA处理诱导了造血干细胞中的线粒体清除，这表明具有高线粒体吞噬率的细胞比例增加。基于与自噬和线粒体自噬相关的关键基因的表达增加，进一步证实了这些结果。

重要的是，线粒体清除的诱导并没有改变c-Kit+造血祖细胞的细胞基础呼吸和最大呼吸，但伴随着备用呼吸容量的改善（%SRC），表明改善了线粒体的功能。UA体外处理降低了纯化的旧性造血干细胞中CD150的表达和线粒体质量。有趣的是，老年CD150高造血干细胞具有明显的髓系偏倚和衰老表型，与CD150低造血干细胞相比，它们具有更高的线粒体含量。

这些数据表明，UA治疗通过促进线粒体的再循环来重建线粒体的功能和适应度，从而影响线粒体的清除和生物发生。