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唑类抗深部真菌药物及其临床应用

花匠小妙招
2025-01-05 06:37

作者：陈玥

单位：中日友好医院药学部

一、主要的抗深部真菌药物及其作用机制

1. 抗深部真菌药物分类
常用的深部抗真菌药物包括多烯类、三唑类、棘白菌素类及嘧啶类等（表1）。多烯类药物包括两性霉素B及其各种制剂。嘧啶类药物代表为5-氟胞嘧啶。目前在我国使用的棘白菌素类药物主要是卡泊芬净和米卡芬净。唑类抗深部真菌药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑。氟康唑属于相对窄谱药物，随着其侧链的延长，出现了相对广谱的伊曲康唑，之后在伊曲康唑结构基础上改造出了抗菌谱更广的泊沙康唑。伏立康唑的结构基础上改造出了艾沙康唑。唑类药物可能因结构相似存在交叉耐药，但也有其他耐药机制的存在。表1 临床常用抗深部真菌药物

2. 抗深部真菌药物作用机制（1）多烯类药物：两性霉素B主要以大型膜外聚集体的形式存在，从脂质双层中提取麦角甾醇。（2）嘧啶类药物：氟胞嘧啶在胞质溶胶中迅速脱氨，通过真菌特异性胞嘧啶脱氨酶生成5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU作为抗代谢物，可导致RNA错误编码并抑制DNA合成。（3）唑类药物：通过靶向麦角甾醇生物合成酶羊毛甾醇脱甲基酶发挥作用[由ERG11（白色念珠菌和新型念珠菌）；cyp51A和cyp51B（烟曲霉）编码]，导致麦角甾醇的产生受阻和Erg3产生的有毒甾醇的积累。这种有毒甾醇对细胞施加严重的膜压力。（4）棘白菌素类药物：作为（1,3）-β-d葡聚糖合酶非竞争抑制剂[由FKS1（白色念珠菌，隐球菌，烟曲霉）；FKS1和FKS2（光滑念珠菌和S.酿酒酵母）编码]，从而导致细胞壁完整性的丧失。由于两性霉素B和唑类药物作用于同一通路上，体外和体内研究均证明二者联用可能存在拮抗。因此，针对曲霉，不建议两性霉素B和唑类药物联用。但对于毛霉则不同。体内研究发现部分毛霉病患者联用后可能会改善预后。当然，改善预后有多方面原因，不一定是药物的协同。对于真菌治疗，我们主要还是依靠流行病学和抗菌谱，酵母菌的体外药敏有一定的指导意义，但丝状真菌的体外药敏对临床的指导意义相对较弱，仍有待进一步研究。我们在抗真菌治疗时，需要参照流行病学。临床中应注意天然耐药的药物，例如土曲酶对两性霉素B天然耐药，伏立康唑对毛霉菌无效，棘白菌素类除了对念珠菌有较好的效果，对毛霉菌、念珠菌、隐球菌均无效，对曲霉具有抑制性作用。3. 抗真菌药物的体外药敏在微生物学中有“临床折点”和“流行病学折点”两个概念，临床折点是能够预测临床疗效的，这种折点来源于感染患者的前瞻性临床研究，通过比较不同MIC病原菌的临床预后得出。敏感指的是当抗菌药物对分离株的MIC值或抑菌圈直径处于敏感范围时，使用推荐剂量进行治疗，该药在感染部位通常达到的浓度可抑制被测菌的生长，临床治疗可能有效。念珠菌MIC检测具有个体用药指导和流行病学意义。从目前我国的趋势看，白色念珠菌对唑类药物的敏感性仍然较好，但近平滑念珠菌对唑类出现耐药，且棘白菌素的MIC有增高趋势；光滑念珠菌复合群中氟康唑耐药率显著增加。热带念珠菌的唑类耐药性主要见于亚太地区，而北美或欧洲国家热带念珠菌分离株的唑类耐药性很低（＜10%），但棘白菌素类对热带念珠菌的敏感性仍然大于90%。在CHIFNET研究中，氟康唑对念珠菌的耐药率为18.7%，高于全球平均水平（8%～16%）。此外，14.0%的菌株对氟康唑和伏立康唑都有交叉耐药。丝状真菌的临床折点尚未建立。对于丝状真菌，我们看到的大多都是流行病学折点。流行病学折点用于区分野生株菌群和获得性或选择性耐药菌群的MIC值。这种折点的数据来源是中至大样本量并足以描述野生株菌群的体外MIC。该折点只能说明从流行病学角度而言，其MIC小于某一值时是野生型。临床可以理解为敏感可用，但这并不代表经过临床研究证实能够治疗有效。已定义一些曲霉属及其复合群对两性霉素B、卡泊芬净、伊曲康唑、艾沙康唑、泊沙康唑、伏立康唑的流行病学折点值。需要注意的是，伏立康唑对烟曲霉的MIC（MIC≤1 mg/L）不适用于其他曲霉菌复合群。真菌药敏一直有“90/60”原则，是指：真菌药敏试验提示敏感的抗真菌药物，90%情况下使用该药物治疗有效；药敏试验提示耐药，仍有60%治疗反应良好。其中的原因很多，包括宿主免疫、病原学毒力、感染灶控制等多方面因素。

二、三唑类抗深部真菌药物的药学特性

1. 三唑类药物的药学特征三唑类药物的药学特征如表2所示。从抗菌谱的角度，氟康唑对念珠和隐球菌都具有很好的作用。伊曲康唑目前临床常规应用已经较少，但它对一些罕见/少见真菌，以及美国和澳洲的地方性真菌病，可能仍是一线治疗药物。伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑目前临床使用都比较多。伏立康唑是曲霉的一线治疗药物，而随着新药和新剂型研究的深入，泊沙康唑和艾沙康唑在曲霉病的治疗中也被提到了一线治疗地位。泊沙康唑和艾沙康唑还覆盖了毛霉菌。需要注意的是，如表2所示，泊沙康唑覆盖念珠菌，而艾沙康唑没有注明覆盖念珠菌，泊沙康唑、艾沙康唑体外抗菌谱非常相似，但在具体不同病原体的体外MIC上可能略有差异。例如，对于毛霉菌目的不同病原体，泊沙康唑和艾沙康唑的体外MIC可能差异很大，造成部分病原体可能是体外耐药的。这也会对临床提出一定的挑战：第一，该病原菌可能是NGS检出的；第二，即使有体外培养获取，但可能无法进行具体某个药物的体外药敏。因此，如果NGS检出念珠菌、隐球菌、曲霉、根霉、根毛霉等常见的真菌之外的病原体，一定要查一下它的流行病学，因为很可能存在具体药物使用上的差异。对于肾功能不全患者，在唑类药物中，除了氟康唑需要调整剂量，其他唑类药物都不需要调整剂量，但可能需要调整剂型。例如伏立康唑和泊沙康唑的静脉制剂含有环糊精，建议肾功能不全患者选用口服制剂。从肝功能角度考虑，除泊沙康唑在各类肝功能损伤均有适应证外，其他药物在重度肝功能损伤时均建议慎用或调整剂量，最好能进行血药浓度监测。儿科用药相当有限，尽量选择具有儿科适应证的药物。

表2 三唑类药物的药学特征

三唑类药物作为抗深部真菌药物，最大的优势是能够口服序贯，而且大多数口服制剂的具有较好的生物利用度（表3）。需要注意的是，伊曲康唑胶囊的生物利用度较差，该药目前在临床应用一般仅限于足癣、皮肤癣菌病、灰指甲等疾病。而泊沙康唑的生物利用度与剂型有直接的关系，混悬液的生物利用度较差且影响因素众多，需与高脂饮食搭配，以及避免使用可升高胃液pH的药物，以提高其生物利用度，但其缓释片剂的生物利度相对较好，而且受进餐等因素的影响较小。如果将泊沙康唑缓释片剂与餐同服，还可以增加其生物利用度。从分布的角度而言，三唑类药物绝大多数的分布容积都比较大，但只有氟康唑在尿路中有足够的原药浓度，即只有氟康唑能够用于尿路感染。如果临床遇到氟康唑耐药的念珠菌菌尿，选用其他唑类药物是错误的，此时可选的只有两性霉素B，而且需要选择脱氧胆酸盐制剂。在极个别情况下也有米卡芬净治疗成功的报道。

表3 三唑类药物不同口服剂型的生物利用度不同

2. 三唑类药物的组织分布及代谢药物起效与否不仅仅考虑血药浓度，还要考虑感染部位是否有足够的药物暴露量。艾沙康唑在脑脊液中浓度是血浆浓度的8.778倍；肺泡上皮细胞衬液/巨噬细胞中浓度是血浆浓度的1～3倍。泊沙康唑在肺上皮细胞浓度为血浆浓度的40倍。氟康唑在眼内、中枢神经系统、尿、腹腔中均具有较高的药物浓度，整体在0.5倍血浆浓度以上。伏立康唑在肺组织中具有较高的药物浓度，其肺泡上皮细胞衬液/巨噬细胞中浓度是血浆浓度的11倍（图1）。三唑类药物在多种组织中可达到治疗相关浓度是临床治疗成功的关键。当然，不同的研究报道有差异，患者人群、疾病状态、研究方法学，也会影响具体数值。我们应该客观看待具体数值，主要参考整体分布情况和报道的临床治疗效果。

图1 各组织分布药物浓度/血浆浓度氟康唑主要经肾排泄，能被血透清除，所以氟康唑在血透患者中需要调整剂量。而其他唑类药物主要都是经过肝脏代谢。泊沙康唑不经过P450酶代谢，而是主要通过葡糖糖醛酸化代谢（表4）。因此，在考虑药物相互作用时，泊沙康唑不容易受到肝药酶P450抑制剂或诱导剂的影响。药物半衰期长短的优势，需要综合考虑患者的临床情况。例如长半衰期的药物对于慢性疾病的治疗有优势，其用药频次可以降低，能够达到一个相对稳定的血药浓度。但如果患者是急危重症，临床医生希望药物能够立即起效，则半衰期短、起效快的药物更具优势，能够快速达到稳态。

表4 三唑类药物的药代动力学：代谢和排泄

3. 三唑类药物在肝肾功能损伤患者中的应用（表5）

表5 肝肾功能损伤患者使用三唑类药物

对于肝功能损伤患者，虽然伏立康唑说明书显示该药没有Child-Pugh C级患者的药代动力学数据，但由于伏立康唑上市已久，有非常多的研究结果显示Child-Pugh C级的患者可以使用伏立康唑，但必须进行减量并在血药浓度监测指导下使用。泊沙康唑在轻度到重度的肝损伤患者中都进行了临床研究，并写入说明书，因此如果是重度肝损伤的患者使用泊沙康唑，没有超说明书用药的风险。而艾沙康唑没有进行重度肝损伤患者的研究，因此不建议使用。但需要注意的是，Child-Pugh评分是基于慢性肝功能损伤以及肝硬化患者，如果是急性肝功能损伤或感染引起的急性肝功能损伤患者，药物剂量如何调整是没有数据的，我们用药只能依据：第一，患者感染重还是肝损伤重，是转氨酶升高，还是胆红素升高，是否肝损伤在可以接受的范围内。第二，患者肝脏损伤程度是否影响了凝血和蛋白合成功能。如果影响了蛋白合成功能，其实经肝脏代谢的所有药物都可能受到影响。所以，临床中我们为一个重症合并肝损伤的患者调整药物剂量时，是非常复杂的过程，不是仅仅依靠量表评分就可以决定的。目前我们是以血药浓度监测为指导对这部分患者进行剂量调整。4. 三唑类药物在重症患者中的PK特点（1）氟康唑：CRRT、ARC、SOFA评分＞7的危重患者氟康唑CL增加；BMI＞30 kg/m2不仅CL增加，Vd也增加。这部分患者需要考虑增加氟康唑的剂量。（2）泊沙康唑：低蛋白血症、低白蛋白血症+连续性静-静脉血液透析滤过（CVVHDF），泊沙康唑的CL增加；BMI＞24 kg/m2，Vd增加，泊沙康唑浓度降低。（3）伏立康唑：年龄增加、Child-Pugh C级的危重患者CL下降，低白蛋白血症，伏立康唑浓度增加，需警惕不良反应。男性CL增加；体重增加，Vd增加；使用糖皮质激素CL增加，伏立康唑浓度下降。（4）艾沙康唑：CRRT时艾沙康唑清除率增加，BMI＞24 kg/m2，Vd增加，SOFA评分≥12，艾沙康唑浓度下降。然而，重症患者是高度个体化的，不同研究的报道也有很多差异，对唑类药物进行血药浓度监测是一种保证疗效和安全性的有效手段。仅凭体外PK特点推测无法获知药物的真实暴露量。例如，伏立康唑本身是一种非线性药物，且受多种因素影响，很难可靠地推测患者究竟是何种水平的血药浓度，剂量调整或有新出现的药物相互作用时，也必须进行血药浓度复查。在CRRT时，氟康唑是需要补充剂量的。伏立康唑理论上不受透析的影响，但伏立康唑是非线性药物，轻微的影响也可能导致血药浓度有极大的波动。因此，使用伏立康唑时，要根据血药浓度监测进行调整。几乎大多数三唑类抗真菌药物（除了氟康唑）都是一个相对亲脂且高蛋白结合的药物，在这种情况下，理论上ECMO会产生较大的影响。但体外数据和体内结果不一定关联，群体的大数据与个体患者不完全一致，所以，经验性建议是一定要进行监测。特别是伏立康唑，如果经验性增加剂量，很可能会给患者带来严重的不良反应。

三、唑类抗深部真菌药物的临床定位

念珠菌：棘白菌素类是念珠菌血症的一线治疗药物。但是，念珠菌如果形成了深部迁徙病灶，棘白菌素类有可能无法达到病灶处。所以，念珠菌眼内炎和中枢神经系统感染是建议使用唑类药物的。我们需要关注念珠菌迁徙病灶的问题。曲霉菌：现在伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑均已被不同指南共识推荐为曲霉菌的一线治疗药物，但要根据感染部位、患者基础情况和合并用药来综合考虑药物选择。唑类药物与免疫抑制剂、化疗药物、心血管疾病治疗药物的相互作用需要关注。隐球菌：虽然隐球菌性脑膜炎的一线治疗药物是两性霉素B+氟胞嘧啶，但临床面临着氟胞嘧啶的获取问题。所以建议在药物可及的情况下，尽量选择一线治疗药物，唑类药物也可以作为重要的替代选择。如果是肺隐球菌病，氟康唑的治疗效果较好。如果临床使用氟康唑疗效不佳，建议先监测氟康唑浓度是否达标，因为可能会是氟康唑暴露量偏低的问题。对于隐球菌性脑膜炎也存在同样的问题，当序贯氟康唑治疗失败时，可能是因为中枢神经系统氟康唑浓度不够造成的。毛霉菌：两性霉素B脂质体是一线治疗选择，如果两性霉素B脂质体不可获取，或经过治疗患者病情稳定，需要序贯治疗，可选用泊沙康唑和艾沙康唑。泊沙康唑对大多数毛霉目的病原体都有较低的体外MIC，艾沙康唑的不良反应较少。我们要从患者是否有药物相互作用、对药物的耐受性以及经济学等多个角度来考虑，因为该类患者往往需要相对长时间的治疗。整体而言，唑类药物的临床定位如下：（1）念珠菌：①白色念珠菌：根据药敏和感染部位，可选氟康唑；②非白色念珠菌：根据药敏结果，近平滑念珠菌可选氟康唑。（2）曲霉菌：伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑为侵袭性曲霉菌病的一线治疗药物。具体根据患者的临床情况、药物可及性以及相互作用选择。（3）隐球菌：氟康唑为肺隐球菌病首选药物。

（4）毛霉菌：艾沙康唑、泊沙康唑为毛霉菌的补救治疗药物。

四、治疗药物监测和药学监护

1. 药物安全性皮疹、胃肠道反应、肝功能异常是所有唑类药物都可能出现的。伏立康唑的疗效相对被广泛认可，但其不良反应比较多。泊沙康唑和艾沙康唑分别与伏立康唑进行的头对头研究结果证明，泊沙康唑和艾沙康唑的不良反应均少于伏立康唑。所以临床治疗时，如果患者伏立康唑不耐受或者伏立康唑完全不能监测，可以选择泊沙康唑或艾沙康唑作为一线替代治疗药物。

图2 三唑类药物常见不良反应2. 三唑类药物的相互作用临床上我们比较关注三唑类药物与肝药酶相关的相互作用。如表6所示，药物可能是肝药酶的抑制剂（I）和/或底物（S），当唑类药物是肝药酶抑制剂时，三唑类药物会影响其他药物。而如果唑类药物是肝药酶的底物时，其他肝药酶抑制剂或诱导剂会影响三唑类药物。两个方向的相互作用都需要关注。例如，泊沙康唑仅为CYP3A4的抑制剂而不是其底物，因此仅需关注泊沙康唑对其他药物的影响即可；而伏立康唑既是底物又是抑制剂，就应关注其双向的影响。此外，伏立康唑不仅会被CYP3A4影响，还会被CYP2C19影响，而且很多研究都告诉我们，CYP2C19对伏立康唑的影响非常大。

表6 三唑类药物的相互作用

激素与三唑类药物之间也存在相互作用。当某些需要使用激素治疗的疾病，在使用了三唑类药物后，呈现出明显的临床疗效（相当于激素加量），一定要警惕，是抗真菌治疗有效，还是激素加量所致。此外，我们比较关注同时是肝药酶底物且会引起QT间期延长的药物。因为部分三唑类药物也会引起QT间期延长，当这两种可能导致严重不良事件的药物同时出现时，一定要关注患者潜在的风险。例如，氟喹诺酮类、大环内酯类以及地高辛、胺碘酮等药物。3. 治疗药物监测最新发表的三唑类抗真菌治疗药物监测文章提出了三唑类药物在预防和治疗情况下的阈值。尤其需要强调的是，伏立康唑在任何使用该药的人群中都要进行监测，在调整药物剂量后也要进行监测。如果本单位无法监测，建议外送其他单位。对于一些常规无需监测的药物，在某些情况下也推荐进行监测，例如氟康唑在隐球菌性脑膜炎患者中建议进行监测；对于急危重症、极端体重、肝功能损伤、有药物相互作用，以及使用体外生命支持的患者，艾沙康唑也建议进行监测。

五、总结

对于侵袭性真菌病的治疗，宿主免疫、感染灶的控制，以及第一时间明确诊断都至关重要。在NGS技术问世之前，曾经有很多毛霉病患者死于延迟诊断。此外，患者是否第一时间接受手术治疗等感染灶控制方案，也影响最终获益。药物治疗的过程依赖于：深部真菌感染病原学的快速、明确诊断；根据指南、流行病学和患者个体情况（如肝肾功能）选药；根据感染部位PK/PD调整给药剂量；根据治疗药物监测、疗效反馈和不良反应调整药物方案；并考虑经济性和药物可及性。整体而言，侵袭性真菌病的治疗是综合治疗，药物治疗只是其中之一。临床药学所能提供的信息是使临床医生更加了解每一种药物，同类药物中每种药物的具体特点，以及如何更好地进行选择。

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