深部抗真菌药物指南使用推荐及临床应用
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国内外抗真菌治疗相关的指南，对每种抗真菌药物都有不同程度的推荐，临床可根据不同的推荐程度选择合适的药物（表1）。
表1 常用抗真菌药物在权威指南中的推荐
注：--：无推荐；A：强烈推荐；B：中度推荐；II：数据来自高质量的非随机化、队列或病例对照研究。IA：侵袭性曲霉病；IM：侵袭性毛霉病。
一多烯类抗真菌药物AmB制剂的类型包括AmBD和脂质制剂，其中国内上市的脂质制剂有L-AmB和ABCD。其中，AmBD可以通过局部给药的方式达到治疗目的，如鞘内给药、雾化吸入、膀胱冲洗。1. AmBD（1）适应证：适用于儿童、成人患者：敏感真菌所致深部真菌感染，且病情呈进行性发展者治疗，如败血症、心内膜炎、脑膜炎（隐球菌及其他真菌）、腹腔感染（包括腹膜透析）、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。（2）用法用量：静脉用药：先试以1～5 mg或按体质量一次0.02～0.1 mg/kg给药；后续按患者耐受情况每日或隔日增加5 mg；增至每次0.6～0.7 mg/kg时即可暂停加量。成人最高每日剂量≤1 mg/kg；每日或间隔1～2日给药1次，累积总量1.5～3.0 g，疗程1～3个月（可延长至6个月）。视病情和疾病种类而定，对敏感真菌宜采用小剂量，即成人一次20～30 mg。（3）鞘内给药：首次0.05～0.1 mg，以后渐增至每次0.5 mg，最高不超过1 mg；每周给药2～3次，总量15 mg左右；鞘内给药宜与地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给药，并需用脑脊液反复稀释给药，边稀释边缓慢注入以减少不良反应；仅5 mg规格用于鞘内注射。（4）局部用药：气溶吸入时，成人每次5～10 mg，用灭菌注射用水溶解为0.2%～0.3%的溶液应用；超声雾化吸入时，浓度为0.01%～0.02%，每日吸入2～3次，每次吸入5～10 ml；膀胱冲洗时，每日5 mg（1000 ml灭菌注射用水），按每小时注入40 ml速度冲洗，使用5～10天。（5）特殊人群：肾功能不全慎用。重度肾功能减退：需延长给药间期或减量应用，应使用最低有效剂量。当治疗累积剂量＞4 g可致不可逆性肾损伤；有肝毒性。肝病患者避免使用。本品不易为透析清除。儿童剂量调整：静脉及鞘内注射剂量以体质量计算均同成人，应限用最小有效剂量；老年患者剂量调整：肾功能有生理性减退，按肾功能减退程度减量应用。（6）药物间相互作用：目前已知下列药物与AmBD同时使用时发生药物相互作用（表2），这些药物与本品同时给药时需慎重。表2 与AmBD合用常见药物间相互作用
（7）安全性和TDM：静滴过程中或静滴后发生寒颤、高热、严重头痛、恶心、呕吐，有时可出现血压下降、眩晕等。患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害。低钾血症。血液系统毒性反应有正常红细胞性贫血等。肝毒性较少见。心血管系统反应如静滴过快时可引起心室颤动或心脏骤停。静滴时易发生血栓性静脉炎。粒缺伴发热患者应用AmBD[0.6 mg/（kg·d）]，肾功能损害不良事件发生率达33.7%；低钾血症发生率达17%～43%；输液反应发生率达25%～53%。治疗期间定期严密随访血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图等，如血尿素氮或血肌酐明显升高时，则需减量或暂停治疗，直至肾功能恢复。为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松25～50 mg或地塞米松2～5 mg静脉滴注。本品宜缓慢避光滴注，每剂滴注时间至少6 h。本品治疗如中断7天以上者，需重新自小剂量（0.25 mg/kg）开始逐渐增加至所需量。无需常规TDM。
表3 与AmB脂质制剂合用常见药物间相互作用
⑤安全性和TDM：毒副反应明显低于两性霉素B，3～6 mg/kg时，肌酐增高发生率为12%；3～6 mg/kg时，低血钾发生率为8%；与输液有关的不良反应发生率达35%；无需常规TDM。
二三唑类药物目前，在国内可用于临床的有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑。1. 氟康唑（1）适应证：①本品适用于治疗成年患者下列真菌感染隐球菌性脑膜炎；球孢子菌病；侵袭性念珠菌病；黏膜念珠菌病，包括口咽食道念珠菌病、念珠菌尿及慢性皮肤黏膜念珠菌病等；在缺乏合适的局部治疗方案时，治疗急性或复发性阴道念珠菌病；②0～17岁足月新生儿、婴儿、幼儿、儿童和青少年：适用于治疗黏膜念珠菌病（口咽、食道）、侵袭性念珠菌病、隐球菌脑膜炎。（2）用法用量：①隐球菌脑膜炎的治疗：静脉给药负荷剂量：第1天400 mg；后续剂量：200～400 mg，每日1次；通常至少为6～8周，对于危及生命的感染，每日剂量可增至800 mg，隐球菌脑膜炎指南推荐剂量可达1200 mg。②球孢子菌病，静脉给药200～400 mg，每日1次；11～24个月或更长，取决于患者情况。部分感染可考虑每日800 mg，特别是脑膜炎。③侵袭性念珠菌病：静脉给药负荷剂量：第1天800 mg；后续剂量：400 mg，每日1次；通常念珠菌血症的推荐疗程为首次血液培养阴性且念珠菌血症体征和症状消退后2周。④预防中性粒细胞减少症患者的念珠菌感染：200～400 mg，每日1次，治疗应在预计中性粒细胞减少症发生几天前开始，并在恢复后持续7天（中性粒细胞计数升高至1000/mm3以上）。（3）特殊人群：儿童人群的最大剂量不应超过每日400 mg。老年人应根据肾功能调整剂量。肌酐清除率（CrCl）大于50 ml/min，正常剂量给药；肌酐清除率（CrCl）小于50 ml/min（未进行血液透析），50%剂量给药。进行血液透析的患者每次血液透析后应接受100%推荐剂量治疗；非透析日患者可根据肌酐清除率降低剂量。（4）安全性和TDM：氟康唑常见不良反应为头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高和皮疹。可导致QT间期延长。无需常规监测。2. 伊曲康唑（1）适应证：本品可用于治疗以下系统性真菌感染疾病：曲霉菌病；念珠菌病；隐球菌病（包括隐球菌脑膜炎）；对于免疫受损的隐球菌病患者及所有隐球菌脑病患者，只有在一线药物不适用或无效时，方可适用本品治疗；组织胞浆菌病。（2）用法用量：静脉给药，开始2天给予本品每日2次，以后改为每日1次。第1、2天的治疗方法：每日2次，每次1 h，静滴200 mg伊曲康唑。从第3天起的治疗方法：每日1次，每次1 h，静滴200 mg伊曲康唑。静脉用药超过14天的安全性尚不明确。或遵医嘱。（3）特殊人群：本品成分羟丙基-β-环糊精通过肾小球滤过作用清除，肌酐清除率（CrCl）低于30 ml/min的重度肾功能损害患者禁用本品。轻度、中度肾功能损害患者应谨慎使用本品。密切监测血清肌酐水平，如发现可疑肾毒性，应考虑改用口服胶囊。肝功能损害患者使用伊曲康唑的数据有限，应谨慎使用。（4）安全性和TDM：常见的药物不良反应为咳嗽、腹泻、呕吐、恶心、皮疹和水肿（包括全身性水肿和面部水肿），最严重的ADR为严重过敏反应、心力衰竭/充血性心力衰竭/肺水肿、胰腺炎、严重肝脏毒性（包括一些致 命性急性肝衰竭）和严重皮肤反应。可导致QT间期延长。需要TDM。3. 伏立康唑（1）适应证：适用于成人和2岁及2岁以上儿童患者的下列真菌感染：侵袭性曲霉病；非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症；对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）。由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品主要用于进展性、可能威胁生命的真菌感染患者的治疗；接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的高危患者的侵袭性真菌感染预防治疗。（2）用法用量：成人及15～17岁青少年：静脉负荷1天6 mg/kg q12h，维持4 mg/kg q12h。口服（片剂或干混悬剂）负荷1天400 mg（10 ml）q12h，维持200 mg（5 ml）q12h（体质量≥40 kg时）；负荷1天200 mg（5 ml）q12h，维持100 mg（2.5 ml）q12h（体质量＜40 kg时）。12～14岁且体质量≥50 kg：静脉负荷1天6 mg/kg q12h，维持4 mg/kg q12h，口服（干混悬剂）负荷1天400 mg（10 ml）q12h，维持200 mg（5 ml）q12h（体质量≥40 kg时）；2～12岁儿童和轻体质量青少年（12～14岁且体质量＜50 kg时）静脉负荷1天9 mg/kg q12h，维持8 mg/kg q12h，口服（片剂或干混悬剂）负荷1天未建议剂量，维持9 mg/kg q12h（最大单次剂量350 mg）。（3）特殊人群：静脉剂型在中至重度肾功能损伤患者（肌酐清除率＜50 ml/min）可能发生磺丁倍他环糊精钠（SBECD）累积，建议口服（中至重度不推荐针剂）；伏立康唑、SBECD的血液透析清除率分别为121 ml/min、55 ml/min，血液透析患者无需调整剂量。口服剂型（片剂或干混悬剂）无需调整剂量。肝功能不全：轻中度损伤时维持剂量减少50%；重度无数据。轻中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑负荷量不变，维持量减半，不建议用于重度肝硬化患者。（4）安全性和TDM：常见的不良反应包括外周水肿、头痛、视觉障碍、呼吸窘迫、腹泻、呕吐、腹痛、恶心、肝功能检查异常、皮疹、发热等。可导致QT间期延长。常需进行TDM，其参考范围Cmin 1～5.5 mg/L。4. 泊沙康唑（针剂、缓释片、混悬剂）（1）适应证：成人侵袭性曲霉病治疗；因重度免疫缺陷导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加患者预防（针剂，≥18岁患者，口服剂型≥13岁患者）。这些患者包括接受HSCT后发生移植物抗宿主病的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者；（口服剂型）口咽念珠菌病，包括伊曲康唑/氟康唑难治性口咽念珠菌病治疗。（2）用法用量：（静脉或口服片剂）负荷1天300 mg q12h，维持300 mg qd（体质量＞120 kg的患者可能具有较低的泊沙康唑暴露剂量，需密切监测突破性真菌感染）；（口服混悬剂）预防：200 mg（5 ml）q8h。治疗口咽念珠菌病：负荷1天100 mg（2.5 ml）q12h，后续100 mg（2.5 ml）qd，维持13 d。治疗伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病：400 mg（10 ml）q12h。口服片剂应与食物同服（肠溶片随高脂饮食，Cmax和AUC分别升高16%和51%）；口服混悬剂必须在进餐时或进餐后20 min内立即服用本品。在摄入非高脂膳食、高脂膳食（约50 mg脂肪）的情况下单次服用200 mg剂量后，平均AUC和Cmax分别为空腹的3倍和4倍。（3）特殊人群：中至重度肾功能损伤患者（eGFR<50 ml/min）避免使用静脉剂型，且预计SBECD会蓄积，要监测肾功能（中至重度肾功能损伤患者不推荐针剂），而口服剂型无需调整剂量；轻中重度损伤无需调整剂量。肝功能不全患者一般无需调整剂量。（4）安全性和TDM：最常见的不良事件包括头痛、头晕、感觉异常等；可导致QT间期延长。预防IFD时，其血药谷浓度应维持>0.7 mg/L；治疗IFD时，其血药谷浓度应维持>1.0~1.25 mg/L。在以下情况须开展TDM：①治疗确诊的IFD（尤其三唑类药物敏感性较差时)；②患者有胃肠吸收功能障碍疾病；③治疗效果欠佳，需排除其剂量不足；④出现疑似泊沙康唑相关的不良反应：⑤患者依从性差；⑥同时服用/终止影响泊沙康唑吸收、代谢或排泄的药物时；混悬剂生物利用度及血药浓度变异度要大于片剂和针剂，TDM更为重要。混悬剂在重度肾功能损伤患者间变异系数为96%，在其他肾功能损伤患者间变异系数＜40%。5. 艾沙康唑（胶囊、针剂）（1）适应证：本品适用于治疗成人侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病。（2）用法用量：①针剂：推荐的负荷剂量：前48小时内，每8小时200 mg，在复溶和稀释后给药，共给药6次；推荐的维持剂量：从末次负荷剂量给药后12～24小时开始每日一次，每次200 mg，在复溶和稀释后给药。②胶囊：推荐的负荷剂量：前48小时内，每8小时200 mg，共给药6次。推荐的维持剂量：从末次负荷剂量给药后12～24小时开始每日一次，每次200 mg。治疗的持续时间应根据临床反应确定。由于口服剂型生物利用度高（98%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。（3）特殊人群：肾损害患者（包括终末期肾病患者）不需要调整剂量；轻度或中度肝损伤（Child-Pugh A级和B级）患者不需要调整剂量；老年患者不需要调整剂量；但临床上的老年患者用药经验有限；尚未确定18岁以下未成年人使用本品的安全性及疗效。（4）安全性和TDM：最常见的治疗相关不良反应包括肝脏生化检查结果升高、恶心、呕吐、呼吸困难、腹痛、腹泻、注射部位反应、头痛、低钾血症和皮疹。导致永久停止艾沙康唑治疗的最常见不良反应包括：意识模糊状态、急性肾衰竭、血胆红素升高、惊厥、呼吸困难、癫痫、呼吸衰竭和呕吐。不需要常规进行TDM。6. 三唑类药物相互作用合并真菌感染的患者，基础疾病复杂，常联合多种药物治疗，药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是影响三唑类药物有效性和安全性的重要因素。大部分三唑类药物经CYP代谢，故可能与经该酶系代谢或影响该酶系的其他药物发生DDI（表4）：
表4 三唑类药物的药物相互作用及剂量调整
棘白菌素类药物
1. 卡泊芬净（1）适应证：适用于成人患者和儿童患者（≥3个月），经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热患者的可疑真菌感染；治疗念珠菌血症、腹腔脓肿、腹膜炎和胸膜腔念珠菌感染；治疗食道念珠菌病；治疗对其他治疗无效或不能耐受（例如：AmB、L-AmB、伊曲康唑）患者的侵袭性曲霉菌病。（2）用法用量：负荷1天70 mg qd，维持每日50 mg qd。（3）特殊人群：肾功能受损正常应用；轻度肝功能不全无需调整剂量；中度肝功能不全（Child-Pugh评分7～9分）建议调整剂量（首剂70 mg，35 mg维持）；重度肝功能不全（Child-Pugh评分＞9分）无数据。（4）药物间相互作用（表5）：在健康成人志愿者中进行的临床研究显示伊曲康唑、AmB、麦考酚酯、奈非那韦或他克莫司不会影响本品的药代动力学。与药物清除的其他诱导剂：依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平等联合给药时，卡泊芬净每日治疗剂量应考虑使用70 mg。表5 卡泊芬净对主要免疫抑制剂的药物相互作用
（5）安全性和TDM：常见的不良事件包括肝酶升高、血钾降低、血胆红素升高；神经系统疾病；呼吸、胸腔和纵隔疾病；胃肠道疾病；皮肤和皮下组织疾病；一般情况和给药部位情况；对QT间期无影响。无需常规TDM。
2. 米卡芬净（1）适应证：由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血症、呼吸道真菌病，胃肠道真菌病。（2）用法用量：曲霉病：成人一般每日单次剂量为50～150 mg静脉滴注；对于严重/难治性曲霉病，可酌情增加至300 mg/d。念珠菌病：成人患者一般每日单次剂量为50 mg静脉滴注；对于严重/难治性念珠菌病，可酌情增加至300 mg/d静脉滴注。（3）特殊人群：肝肾功能受损患者正常应用。老年患者用药：慎重决定剂量，同时考虑采取其他措施。（4）药物间相互作用：米卡芬净不影响吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、泼尼松龙、氟康唑和伏立康唑的药代动力学。患者接受西罗莫司、硝苯地平或伊曲康唑与米卡芬净联合治疗时，应监测西罗莫司、硝苯地平和伊曲康唑的毒性，必要时降低西罗莫司、硝苯地平或伊曲康唑的剂量。（5）安全性和TDM：常见的不良事件包括肝酶升高、肌酐升高、头痛、腹泻、静脉炎；皮疹、斑丘疹、心悸、高血压、血管疼痛；对QT间期无影响。无需常规TDM监测。四嘧啶类药物5-氟胞嘧啶（5-FC）（1）适应证：适用于念珠菌属及隐球菌属所致感染。联合用于念珠菌属心内膜炎、隐球菌脑膜炎、念珠菌属或隐球菌属败血症、肺部感染和尿路感染。真菌对本品易产生耐药性，不主张单独使用。HIV/非HIV隐球菌脑膜炎的一线诱导期治疗方案为：AMB联合5-FC；同时，AMB联合5-FC诱导治疗≥4周是非HIV和非移植相关隐球菌脑膜炎的首选方案。（2）用法用量：口服，一次1.0～1.5 g（2～3片），每日4次。（3）特殊人群：中度肾功能损伤患者（eGFR 10～50 ml/min），25 mg/kg q12h；重度肾功能损伤患者（eGFR＜10 ml/min），25 mg/kg q24h；严重肝病患者禁用。用药期间应定期检查血象。孕妇慎用。（4）药物间相互作用：与两性霉素B合用，有明显的协同作用。后者亦增加本品毒性。同用骨髓抑制药可加重毒性反应，尤其是造血系统的不良反应。（5）安全性和TDM：可有恶心呕吐、厌食、腹泻、皮疹、发热、贫血、氨基转移酶升高、血细胞及血小板减少等不良反应。偶见肝坏死、全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血。常需TDM监测。五抗真菌药物在ECMO、血液透析状态下及TDM的建议患者在使用体外膜肺氧合（ECMO）状态下，抗真菌药物可能出现PK/PD改变，结合已发表的数据，卡泊芬净、泊沙康唑、伏立康唑可能不需要调整剂量；L-AmB、米卡芬净、艾沙康唑可能需要调整剂量（表6）。表6 ECMO相关剂量调整
血液透析/连续肾脏替代治疗（CRRT）状态下，氟康唑、伊曲康唑（口服制剂）均有不同程度的剂量调整，但伊曲康唑与伏立康唑（静脉制剂）应避免使用。由于艾沙康唑、泊沙康唑、AmB的血浆蛋白结合率均＞90%，血液透析和CRRT可能不需要剂量调整，艾沙康唑、泊沙康唑必要时进行TDM（表7）。
表7 血液透析相关的剂量调整
对于伊曲康唑和伏立康唑，应常规进行TDM，以保证药物使用的有效性与安全性；对于其他不需要常规TDM的药物，在特殊情况下，也需考虑进行TDM（表8）。
表8 常用抗真菌药物血药浓度监测（TDM）的建议
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