逆转肿瘤酸性微环境的山荷叶素糖苷类化合物的合成及活性研究
逆转肿瘤酸性微环境的山荷叶素糖苷类化合物的合成及活性研究
【摘要】： 目的完成两个抗肿瘤活性山荷叶素天然糖苷(Cleistanthin A和Cleistanthoside A)的全合成,并对这两个天然糖苷进行结构修饰和构效关系研究。在此基础上研究山荷叶素糖苷的抗肿瘤机制。方法1)化学合成:以6-溴藜芦醛为原料,经过Adol、Diels-Alder等5步反应42.5%的总产率得到山荷叶素(diphyllin)。再以山荷叶素和D-木糖为原料,经过PTC糖苷化、Schmidt糖苷化等12步反应合成得到2个山荷叶素天然糖苷(Cleistanthin A和Cleistanthoside A)和12个山荷叶素糖苷类似物。2)抗肿瘤活性初步研究:采用MTT比色法检测14个山荷叶素糖苷对A549(人非小细胞性肺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、RM(小鼠前列腺癌细胞)四种肿瘤细胞的增殖抑制活性。3)抗肿瘤机制的研究:采用V-ATP酶定量检测试剂盒检测所合成的山荷叶素糖苷对V-ATP酶的抑制活性;采用细胞荧光技术检测所合成的山荷叶素糖苷对HepG2细胞溶酶体酸性的抑制活性。结果1)完成了两个抗肿瘤活性山荷叶素天然糖苷(Cleistanthin A和Cleistanthoside A)的全合成,并对这两个天然糖苷进行结构修饰得到了12个糖苷类似物。通过核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱等方法对其进行结构确证。2)MTT法检测得到了14个山荷叶素糖苷对四种细胞株的半数抑制浓度(IC50值)。14个山荷叶素糖苷均表现出较强的增殖抑制活性,对HCT116和Hep G2两种细胞株的作用更明显,IC50值为0.02-3.8μM。3)山荷叶素糖苷对V-ATP酶具有较强的抑制活性。类似物ZT-17和ZT-19在浓度为100 n M时使V-ATP酶的活性下降到20%以下。4)山荷叶素糖苷在浓度为100 n M时可完全逆转人肝癌细胞HepG2溶酶体中的酸性环境。结论成功合成了两个山荷叶素天然糖苷(Cleistanthin A和Cleistanthoside A)和12个糖苷类似物;大多数山荷叶素糖苷具有较强的肿瘤细胞增殖抑制活性;山荷叶素糖苷通过抑制V-ATP酶逆转肿瘤细胞酸性微环境来发挥其抗肿瘤作用。
【学位授予单位】：南通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
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