首页 > 分享 > 赤芍活性成分治疗中枢神经系统疾病的研究进展

赤芍活性成分治疗中枢神经系统疾病的研究进展

花匠小妙招
2025-03-07 20:07

中枢神经系统疾病（central nervous system diseases ，CNSD ）是一类全球发病率极高的疾病，包括脑卒中、神经退行性疾病、脊髓损伤、情绪障碍、抑郁症及脑梗死等[1-2]。CNSD 涵盖的疾病种类较多且成因复杂，疾病发展过程中伴随的脑供血不足、神经元损伤、神经功能紊乱及炎症等问题还会导致一系列的级联反应诱发全身性的并发症。近年来的调查显示，CNSD 的发病人群逐步趋于年轻化，这与社会压力以及亚健康生活习惯有着密切的关系，所在地区的医疗资源也直接关系到患者的治愈率和愈后的生活质量[3]。事实上，尽管全球医疗技术和诊疗手段在不断的进步，但是针对CNSD 的治疗药物和技术仍然非常有限，治疗方案和药物的毒副反应，患者的顺应性等直接影响最终的治疗效果。近年来研究证实中药及其活性成分在控制CNSD 发展上发挥了积极的作用，中药复方开心散可以通过调控神经递质、调节自噬、抑制小胶质细胞激活和氧化应激[4]等途径改善和预防神经退行性疾病和神经炎症；中药赤芍和白芍对病理性神经疼痛具有显著的抑制作用，针对其药效物质基础的深入研究发现芍药苷和芍药内酯苷可能是赤芍和白芍发挥抗神经炎症作用的主要成分，但是二者发挥药理作用的机制可能不同[5]。因此，深入挖掘和开发安全有效的中药制剂和中药产物，研究中药治疗CNSD 的药理作用机制可为CNSD 的临床治疗提供重要思路。

CNSD 的中医辨证分型较为复杂，同一种疾病由于病机不同，其治疗方法也不同。CNSD 发病的常见证型包括痰郁气结、痰火扰心、精气亏虚、心神失养、心脾两亏和气滞血瘀等。中药材赤芍Paeoniae Radix Rubra 为我国传统大宗药材，基原植物为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall. 或川赤芍P. veitchii Lynch ，取其根部干燥而得，其主要功效为清热镇痛、活血祛瘀[6]，可以用于治疗气滞血瘀诱发的CNSD 疾病，代表方剂为通窍活血汤。赤芍富含单萜糖苷类、三萜类、黄酮类以及酚酸类等多种化学成分[7]，赤芍总苷及富含的单萜糖苷类化合物可能是其发挥药理活性的主要成分，例如抗炎、抗肿瘤、抗补体和调节免疫活性等作用[8-11]。大量研究已经证实，赤芍提取物、赤芍总苷、芍药苷、芍药内酯苷和6′-O- 没食子酰芍药苷等赤芍活性成分可有效延缓CNSD 发展，尤其是针对抑郁症、神经退行性疾病和神经性疼痛等成因复杂且机制不明的疾病表现出了良好的治疗效果。本文就近年来赤芍提取物和活性成分针对CNSD的药理作用及分子机制的研究进展进行了综述，总结并讨论其发挥作用的基本规律、开发价值及面临的问题挑战，为赤芍在CNSD治疗领域的临床应用及新药研发提供参考。

1 抑制神经炎症

神经炎症参与并促进了CNSD 疾病的发生和发展，是该类疾病的主要病因。赤芍活性成分可通过调节炎症相关通路和细胞焦亡等途径，进一步影响炎症相关因子的表达、小胶质细胞的活化以及氧化应激反应的发生等炎症相关的生理学过程[12-13]，从而发挥治疗CNSD 疾病的作用（表1 ）。

1.1 调控炎症因子和相关通路

中枢神经系统的炎症反应常导致慢性的神经疼痛且伴有认知功能障碍、抑郁、焦虑和失眠等病症，赤芍活性成分具有良好的抗炎作用，可有效改善多种CNSD 的神经炎症反应，缓解疾病症状，抑制疾病的恶化。疼痛和抑郁症患者的外周血液中肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α ，TNF-α ）、白细胞介素-1 （interleukin-1 ，IL-1 ）和IL-6 等促炎性因子的浓度会显著性升高，这是由于神经疼痛反应激活了海马小胶质细胞从而使促炎细胞因子释放增加。芍药苷可以通过抑制Ca 2+依赖性通路-Toll 样受体4/ 核因子-κB （toll-like receptor 4/nuclear factor-kappa B ，TLR4/NF-κB ）抑制上述炎性因子的表达，缓解神经炎性疼痛和其导致的抑郁样行为，同时芍药苷可以改善神经疼痛导致的小鼠模型海马区结构损伤的进一步恶化[14]。

脑梗死、缺血性脑病、脑出血以及脑部缺氧等疾病均可导致严重的中枢神经系统炎症反应和功能损伤。赤芍总苷可以通过抑制炎症因子TNF-β 、IL-10 和IL-17 的分泌，调节脑组织中调节性T 细胞/ 辅助性T 细胞（regulatory T cells/helper T cells ，Treg/Th17 ）的含量比，改善脑出血导致的神经功能损伤和炎症反应[15]。芍药苷对TLR4/NF-κB [16]和磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素哺乳动物靶点（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammaliantarget of rapamycin ，PI3K/AKT/mTOR ）信号通路[17]的调节作用也被证实是抑制新生儿缺氧和缺血（neonatal hypoxia/ischemia ，H/I ）疾病产生的神经炎症、氧化应激、神经元丢失、小胶质细胞活化以及白质损伤的主要机制。

芍药苷对炎症相关因子和通路的调节作用在缺血性脑卒中疾病发展中也发挥了重要作用。Tang等[18]通过建立短暂性大脑中动脉闭塞大鼠模型探究芍药苷对缺血性脑卒中的治疗作用和分子机制，结果表明芍药苷可以恢复动物模型的感觉运动功能和学习能力，抑制小胶质细胞增殖以及促炎症因子TNF-α 、IL-6 、IL-1β 的分泌，促进了内皮细胞标志物 ——血管性血友病因子和神经母细胞标记物 ——双皮质激素的表达，抑制 c-Jun N 末端激酶（c-Jun N terminal kinase ，JNK ）和NF-κB 通路的表达。在脑卒中治疗过程中，由于自发性或人为干预导致的脑缺血再灌注损伤会导致严重的神经炎症和神经功能障碍。6′-O- 没食子酰芍药苷被证实具有显著的抗炎和抗氧化作用，其可以通过激活PI3K/ 磷酸化Akt/ 核因子-E2 相关因子2 （phosphorylated Akt/nuclear factor erythroid 2-related factor 2 ，p-Akt/Nrf2 ）通路，抑制脑缺血再灌注损伤导致的氧化应激、神经细胞炎症和神经元细胞凋亡[19]。

淀粉样蛋白（β-amyloid protein ，Aβ ）的沉积和阿尔茨海默症密切相关，Aβ 可以促进神经胶质细胞中NO和促炎细胞因子的产生，导致严重的神经炎症甚至神经元凋亡，芍药苷可以通过抑制NF-κB信号通路增强Aβ降解酶活性，抑制TNF-α、IL-6、IL-1β因子的表达，对Aβ介导的神经炎症发挥抑制作用[20]。糖尿病性脑病是由高糖诱发的中枢神经系统退行性改变，最终或可导致阿尔茨海默症，芍药内酯苷可以通过调节海马区Nrf2/血红素加氧酶-1/高迁移率组蛋白1（heme oxygenase-1/high mobility group box chromosomal protein 1，HO-1/HMGB1）/ NF-κB通路，发挥降低Aβ斑块密度，减轻氧化应激和炎症反应，缓解糖尿病脑病模型大鼠的认知功能障碍等作用[21]。

近年来多项研究表明赤芍水提物，芍药苷和芍药内酯苷可以有效抑制神经性疼痛。给予醋酸扭体法致小鼠疼痛模型赤芍水提液、白芍水提液、芍药苷和芍药内酯苷，在同等剂量下赤芍水提液组的扭转次数明显低于白芍水提液组，芍药苷和芍药内酯苷组也表现出了明显的抑制疼痛作用，其机制可能与升高血清和大脑皮层中β- 内啡肽（β-enkorphin ，β-EP ）水平以及减少大脑皮层前列腺素E 2（prostaglandin E 2，PGE 2）生成或释放等机制相关[22]。病理性的神经性疼痛发生机制复杂，诸多证据表明NOD 样受体蛋白3 （NOD-like receptor protein 3 ，NLRP3 ）炎症小体在神经疼痛的发病机制中发挥了重要的作用。近年来基于坐骨神经慢性压迫损伤SD 大鼠模型的研究证实了，芍药苷和芍药内酯苷抑制神经性疼痛是通过抑制NLRP3 炎症小体的激活和启动，增强转录因子Nrf2 进入细胞核的易位，抑制脊髓和海马区中NF-κB 通路的活性，拮抗脊髓小胶质细胞中p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase ，p38 MAPK ）通路的激活，下调IL-1β 和TNF-α 的高表达等途径[23-25]。芍药内酯苷还可以抑制星形胶质细胞中c-JunN 端激酶（c-JunN-terminal kinases ，p-JNK ）磷酸化过程相关表达从而抑制星形胶质细胞的激活，降低脊髓趋化因子C-X-C 基序趋化因子配体1 （C-X-C motif chemokine ligand 1 ，CXCL1 ）的含量发挥镇痛作用[26]。除此之外，炎症经典信号通路丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase ，MAPK ）家族成员p38 MAPK 和JNK 的上游调控蛋白细胞凋亡信号调节激酶1 （apoptosis signal-regulating kinase 1 ，ASK1 ）的磷酸化也是诱发炎症的原因之一，芍药苷可以通过抑制该路径发挥缓解神经性疼痛的作用[27]。

脊髓损伤致残率和致死率极高，其典型症状是中枢运动神经元控制功能受损或完全丧失以及神经功能失调，严重者甚至危害泌尿系统和呼吸系统功能。炎症反应和氧化应激是脊髓损伤的主要有害因素，芍药苷和芍药内酯苷均通过抗炎机制治疗脊髓损伤。芍药苷已经被证实可通过抑制NF-κB 通路、诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase ，iNOS ）、环氧合酶-2 （cyclooxygenase-2 ，COX-2 ）和神经突起生长抑制因子（neurite outgrowth inhibitor-A ，Nogo-A ）的表达，继发性的调控炎症因子TNF-α 、IL-6 、和IL-1β 的分泌减少，减轻炎症反应并增加脊髓部位神经元存活率[28]。而芍药内酯苷被证实可以通过抑制Nfr2/HO-1 通路来减轻脊髓损伤的炎症反应，有效改善脊髓损伤大鼠模型的运动功能[29]。这些研究都充分说明芍药苷和芍药内酯苷作为脊髓损伤和其他神经损伤的治疗保护剂具有极大的研究价值。

通过以上研究成果可以发现，赤芍活性成分调节神经炎症通路和因子的过程常常是复杂的级联反应，因此针对上游触发因素的研究将有助于赤芍活性成分新靶点的发现并为CNSD 疾病靶向疗法的设计提供参考。

1.2 抑制焦亡

活化小胶质细胞介导的NLRP3 及其下游“细胞焦亡执行者”成孔蛋白Gasdermin D （pore-forming protein gasdermin D ，GSDMD ）参与了焦亡相关神经炎症的形成并诱导了抑郁样行为。芍药苷可以有效抑制利血平诱导的小鼠抑郁症模型脑部小胶质细胞中GSDMD 的表达，同时对海马区域焦亡信号转导的相关蛋白，如Caspase-11 、Caspase-1 、NLRP3 和IL-1β 等蛋白因子也有明显的抑制作用，芍药苷对CASP-11/GSDMD 通路的抑制最终促成细胞焦亡诱导的炎症反应得到缓解，并进一步控制抑郁症的发展[30]。另一项研究表明，缺氧会诱导星形胶质细胞焦亡和炎症相关因子-缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1 alpha，hif1a）和miR-210的高表达，而这种高表达可以被芍药苷逆转，芍药苷可以通过干预hif1a/miR-210/caspase1/GSDMD信号通路抑制缺氧大鼠皮质部位的星形胶质细胞焦亡以及炎症相关因子的表达，从而改善脑缺血导致的损伤和炎症[31]。赤芍活性成分抑制细胞焦亡发挥抗炎作用的相关研究较少，因此针对这一机制的研究还有待深入探索。

2 调节肠- 脑轴

肠道微生物菌群与大脑之间存在着相互作用的关系，即肠- 脑轴的相互作用，其对CNDS 具有重要的影响[32]。口服芍药苷虽然生物利用度低，但是其在大鼠慢性不可预测的抑郁模型中表现出了显著的抗抑郁活性。因此为了探明口服芍药苷发挥抗抑郁作用的原因，Yu 等[33]通过体外培养试验证实芍药苷在肠道微生物菌群的作用下代谢为特征产物苯甲酸发挥抗抑郁作用。内源性苯甲酸是一类D- 氨基酸氧化酶抑制剂，更容易通过血脑屏障发挥作用，可以改善慢性精神分裂症和早期阿尔茨海默病患者的认知功能。这项研究也证实羧酸酯酶可能是促进该过程的关键酶，而抗生素会减少肠道微生物菌群的丰度，降低菌群对芍药苷的降解作用，干预芍药苷的吸收和向苯甲酸的代谢转化。另一个赤芍主要活性成分芍药内酯苷也被证实通过肠–脑轴代谢途径发挥抗抑郁作用，口服芍药内酯苷在肠道微生物菌群及羧酸酯酶的作用下同样被转化为苯甲酸，透过血脑屏障通过调节酪氨酸、色氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸和花生四烯酸代谢通路，恢复代谢紊乱，抑制脑内D- 氨基酸氧化酶（D-amino acid oxidase ，DAAO ）减轻抑郁的症状[34-35]。

研究证实胃饥饿素/ 生长激素促分泌素受体系统（growth hormone secretagogue receptor ，GHSR ）与重度抑郁障碍密切相关，但是其如何促进应激反应和情绪调节仍不确定。芍药苷可以增加抑郁症模型小鼠肠道内的总胃饥饿素水平、胃饥饿素O- 酰基转移酶和GHSR1α 的表达，但脑部中GHSR1α 的表达只受到轻微影响，而且GHSR1α 在脑部腹侧被盖区中的表达不受芍药苷治疗的影响，因此，说明芍药苷并不能通过直接影响中枢神经系统而发挥抗抑郁作用，而可能是因为肠道内GHSR1α 表达的增加介导了芍药苷的抗抑郁作用[36]，这为抑郁症的治疗提供了新的靶点也再一次提示了肠- 脑轴在抑郁症的发生和发展过程中起到了关键作用（图1 ）。

3 改善脑部损伤和功能障碍

海马区和杏仁核神经元损伤是神经退行性疾病常见的病理表现，同时在脑梗死、缺血性再灌注损伤及糖尿病脑病等疾病中脑部组织损伤和神经功能障碍也非常常见，赤芍提取物及活性成分可以有效改善脑部神经元和组织损伤，调节神经运动功能障碍的表现，改善疾病诱发的各类中枢神经系统症状（表2）。

3.1 抑制神经元损伤和凋亡

赤芍总提取物（70% 乙醇）已经被证实可以缓解脑缺血造成的脑部损伤，赤芍总提取物主要包含芍药苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药、齐墩果酸和常春藤皂苷元等活性成分。为了证实赤芍总提取物对海马神经元的保护作用，Zhao 等[37]通过体内外研究，探究了其保护作用效果和初步的分子机制，结果证实赤芍总提取物可以有效改善大鼠脑缺血模型的脑梗死面积和神经功能损伤，其发挥神经保护作用的机制是通过抑制PI3K/Akt 通路以及调节丙二醛（malondialdehyde ，MDA ）、谷胱甘肽（L-glutathione ，GSH ）和活性氧簇（reactive oxygen species ，ROS ）等途径。

抑郁症常伴随明显的脑部神经元损伤，芍药苷可以有效改善抑郁样行为，同时还可以通过调控细胞外信号调节激酶-环状腺苷单磷酸反应元件结合蛋白（extracellular signal-regulated kinase-cyclic adenosine monophosphate response element binding protein ，ERK-CREB ）信号通路[38]，抑制海马中树突棘密度，下调脑源性神经营养因（brain-derived neurotrophic factor ，BDNF ）和突触后密度蛋白质95 （postsynaptic density protein 95 ，PSD-95 ）的表达[39]，减轻慢性不可预测轻度应激动物模型的脑部海马区神经元损伤。Wang 等[40]通过研究证明芍药苷是一种优良的神经保护剂，可以抑制产前应激大鼠模型雌性后代产生的记忆损伤和氧化应激神经毒性，显著上调脂多糖诱导的SH-SY5Y细胞活力的降低，其发挥神经保护功能的机制是通过降低ROS、一氧化氮（NO）水平和细胞内Ca2+浓度，显著性抑制线粒体膜电位升高，调节Nrf2/HO-1信号通路的表达，增加了Nrf2和iNOS的表达，抑制细胞凋亡相关蛋白的表达，从而起到保护神经元的作用。Nrf2/HO-1通路也被证实是芍药内酯苷抑制脑缺血再灌注损伤的关键通路[41]，Nfr2属于亮氨酸拉链家族的转录因子，是一种脑组织内源性因子，在缓解氧化应激和炎症反应中发挥重要作用，Nfr2的激活可以减轻缺血再灌注导致的氧化损伤以及HO-1缺陷小鼠的脑部损伤[42]，因此Nrf2/HO-1可以作为芍药苷和芍药内酯苷治疗脑部损伤相关疾病的关键靶点。

Cong 等[43]通过体外实验证实，芍药苷可以通过抑制丝裂原活化丝裂原活化蛋白激酶激酶4 （mitogen-activated protein kinase kinase 4，MKK4）/JNK 通路减少三丁基氯化锡（tributyltin chloride ，TBTC ）诱导的下丘脑神经元凋亡。在1- 甲基-4- 苯基- 吡啶离子（1-methyl-4-phenylpyridinium ，MPP +）诱导的PC12 帕金森模型和1- 甲基-4- 苯基-1,2,3,6- 四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro- pyridine ，MPTP ）诱导的小鼠帕金森症模型中，芍药苷通过上调细胞内B 细胞淋巴瘤-2 基因/BCL2 相关X 蛋白（B-cell lymphoma-2/BCL2-Associated X ，Bcl-2/Bax ）表达，下调Caspase-3 表达起到抗细胞凋亡并发挥神经保护作用[44]。另外有研究证实芍药苷还可以通过抑制黑质多巴胺（dopamine ，DA ）能神经元凋亡，缓解MPTP 诱导的帕金森病小鼠模型的行为学改变，酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase ，TH ）染色结果表明芍药苷可以抑制模型小鼠黑质区域TH 阳性细胞的表达，免疫印迹结果证实了芍药苷还可以抑制α-syn 蛋白的表达起到保护DA 能神经元的作用[45]，同时芍药苷通过干预α-突触核蛋白/蛋白激酶C-δ 亚型（protein kinase C δ subtype ，PKC-δ ）通路调节帕金森模型小鼠脑部凋亡相关蛋白的表达，α- 突触核蛋白通过上调14-3-3 蛋白的表达，进一步增强PKC-δ激酶的活性同时调节下游通路NF-κB，起到抗神经毒性和保护神经元的作用[46]。14-3-3 蛋白与肿瘤、Cruezfeldt-Jacob 病和神经退行性疾病等密切相关，芍药苷对这一重要蛋白的作用提示14-3-3 蛋白结构域可以作为重要的疾病靶点开展研究。

芍药苷的神经保护功能在治疗阿尔茨海默症发面也发挥了重要作用，给予阿尔茨海默症模型五转家族性（five familial AD mutations ，5XFAD ）转基因糖尿病小鼠ip 芍药苷[5 mg/(kg ·d) − 1，28 d] ，可显著降低脑内Aβ ，抑制星形胶质细胞活化，抑制炎性因子表达，激活腺苷A1 受体（adenosine A1 receptor ，A1R ）发挥神经保护作用[47]。铁死亡是帕金森疾病中诱发DA 能神经元凋亡的重要原因之一，芍药苷可以有效抑制MPP +诱导的胎鼠原代海马神经元细胞凋亡，芍药苷在体外模型中通过激活Akt/Nrf2/ 谷胱甘肽过氧化物酶4 （glutathione peroxidase 4 ，Gpx4 ）通路来防止细胞铁死亡的发生，这一机制对干预帕金森症的发展具有重要意义[48]。Zhai 等[49]通过体内研究证实，芍药苷可以降低APP/PS1 转基因小鼠模型脑部的铁离子浓度和MDA 水平，并且芍药苷与肿瘤蛋白P53 （tumor protein P53 ，p53 ）表现出了明显的亲和力，从而抑制了铁死亡过程，最终改善神经损伤。

He 等[50]通过网络药理学和分子对接技术分析发现，芍药苷在干预帕金森症方面与JNK/p53 通路具有良好的亲和力，JNK 是MAPK 的分支通路之一与P38 功能相近，在MPTP 诱导的帕金森症小鼠模型中的验证结果显示芍药苷可以有效抑制CA1 和CA3 区海马神经元的凋亡，上调PSD-95 和突触素（synaptophysin ，SYN ）蛋白水平，改善神经元损伤和认知缺陷。

高糖诱导的神经损伤和退行性改变与氧化应激以及凋亡相关蛋白异常表达相关，芍药苷可以调节凋亡相关蛋白的正常表达和抑制氧化应激，抑制海马区tau 蛋白的过度磷酸化，降低细胞因子信号传导抑制因子2 （cytokine signaling 2 ，SOCS2 ）表达和促进胰岛素受体底物-1 （insulin receptor substrate-1 ，IRS-1 ）活性的能力，促进Akt 和糖原合酶激酶-3β （glycogen synthase kinase-3β ，GSK-3β ）的磷酸化水平，最终改善糖尿病性脑病大鼠的皮质神经元损伤和认知功能障碍，起到保护神经元的作用[51-52]。

局麻药和血铅浓度过高都会导致神经元细胞的损伤和凋亡，芍药苷对于局麻药例如丁哌卡因（Bupivacain ）诱发的神经毒性具有治疗作用，体外研究结果证实芍药苷可以通过抑制p38 MAPK 的表达缓解丁哌卡因诱导的SH-SY5Y细胞的神经毒性[53]。芍药苷可以抑制醋酸铅诱导的海马神经元细胞凋亡，且这种抑制作用呈现了明显的剂量相关性，主要机制是上调抗细胞凋亡基因Bcl-2 的表达，下调促细胞凋亡基因Bax 的表达，同时芍药苷还可以降低细胞内Ca 2+和细胞色素C （cytochrome C ，Cyt-C ）的浓度，升高线粒体膜电位水平[54] 。

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage ，SAH ）在发展过程中导致的脑血压和颅内压升高等病理学改变会造成严重的脑组织及神经元损伤，芍药苷可以减少大鼠蛛网膜下腔出血后的氧化应激和神经元凋亡，降低ROS 、MDA 、3- 硝基酪氨酸和8- 羟基-2- 脱氧鸟苷（8-hydroxy-2-deoxy guanosine ，8-OHDG ）的水平，上调超氧化物歧化酶（superoxide dismutase ，SOD ），谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase ，GSH-Px ）和过氧化氢酶活性及Nrf2-HO-1 通路的表达，此外还可下调细胞凋亡相关因子的表达，起到减轻脑损伤的作用[55]。

脑梗死造成的神经损伤机制复杂，包括炎症，氧化应激以及细胞凋亡。体外研究表明，芍药苷可以通过激活Janus 激酶2/ 信号转换器和转录激活因子3 （janus kinase 2/signal transducer and activator of tranion 3 ，JAK2/STAT3 ）通路抑制神经细胞炎症和凋亡，改善氧- 葡萄糖剥夺/ 复氧诱导的PC12 模型细胞损伤[56]，这为芍药苷治疗缺血性脑卒中提供了依据。芍药苷的神经保护作用在急性脑梗死大鼠模型中被证实有效，口服芍药苷可以通过激活肝激酶B1/5′- 磷酸腺苷激活的蛋白激酶（liver kinase B1/5′-amp activated protein kinase ，LKB1/AMPK ）通路，增强LKB1 和AMPK 的磷酸化，减轻脑梗死面积和海马神经元凋亡率，下调Bax 蛋白的表达水平，清除氧自由基最终修复急性脑梗死模型大鼠的认知功能障碍[57]。环磷酸腺苷/ 蛋白激酶A/ 环磷酸腺苷反应元（cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A system/cAMP-response element binding protein，cAMP/PKA/CREB ）通路与缺血性脑卒中的脑损伤过程密切相关，芍药苷可以通过激活该通路保护脑卒中模型大鼠的神经功能，逆转神经功能损伤[58]。

神经元细胞损伤和凋亡是CNSD 疾病的典型病理表现，也是造成脑组织和功能改变的重要原因，赤芍活性成分通过抑制该病理性过程有效改善CNSD 疾病的恶化。除此之外，赤芍活性成分还可以促进神经元形成，因此其不仅可以遏制疾病发展还可以促进中枢神经系统功能的恢复。

3.2 促进神经元形成

BDNF 和原肌球蛋白受体激酶B （tropomyosin receptor kinase B ，TrkB ）在神经元兴奋、发育、凋亡和突触可塑性等生理过程中发挥着关键作用。芍药苷可以通过调节BDNF/TrkB 通路促进海马齿状回的神经形成从而干预抑郁症[59]。芍药苷还可以通过提高慢性抑制应激（chronic restraint stress ，CRS ）小鼠模型脑部细胞外信号调节激酶1/2 （extracellular signal-regulated kinase 1/2 ，ERK1/2 ）通路相关蛋白质的表达，包括ERK 、CREB 和BDNF ，减轻模型小鼠抑郁样行为，逆转海马区神经元形变，增加海马正常神经元的数目[60]。

3.3 促进血管生成

芍药苷在治疗缺血性脑卒中过程中，除了发挥抗炎和抑制细胞凋亡作用外，还可以通过促进骨髓源性内皮祖细胞（BM-EPCs ）的增殖、迁移和血管生成，从而缓解脑卒中的病理性损伤并增加缺血性脑卒中大鼠模型的脑血管密度，体内外研究结果表明上调血管内皮生长因子/ 血管内皮生长因子-R 2（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor-R 2，VEGF/VEGF-R 2）的表达可能是芍药苷发挥血管生成作用的机制[61]。

3.4 改善线粒体功能障碍

线粒体功能障碍是阿尔茨海默症典型的病理性特征表现之一，除此之外还包括突触缺失及功能障碍、脑部功能区Aβ 沉积及损伤、炎症和神经元死亡。Aβ 诱导的过量ROS 会破坏线粒体动力学使其功能受损，线粒体无法向突触传递足够的能量，最终将导致脑部神经元损伤和凋亡。Xu 等[62]以APP/PS1 转基因小鼠为模型，探究了芍药内酯苷对阿尔兹海默症的干预效果，结果表明芍药内酯苷可以有效改善模型小鼠的记忆缺陷，降低脑部Aβ 和ROS 水平，提高PSD-95 ，SYN 和突触蛋白1 的水平，改善裂变基因动力蛋白相关蛋白1 （dynamin-related protein 1 ，DRP1 ），融合基因丝裂分裂蛋白1 和2 （fusion genes mitofusins 1 and 2 ，MFN1 和MFN2 ）以及核基因OPA1 （optic atrophy 1 ，OPA1 ）从而改善线粒体形态和功能，抑制神经元凋亡。

神经元凋亡和脑组织缺血是导致CNSD 疾病认知功能障碍的主要因素。因此，近年来主要研究的是赤芍活性成分对海马区域的作用机制，暂时没有赤芍活性成分通过以上机制或其他途径改善CNSD 疾病运动功能障碍的研究，相关研究亟待填补。

4 调节神经递质和激素分泌

神经递质承载着机体神经元与各类细胞之间信息传递的重要功能，研究已经证实神经递质和激素分泌紊乱会诱发神经功能障碍，尤其是抑郁症和创伤后应激反应等疾病。赤芍活性成分可以干预神经递质的异常分泌，使递质和相关激素水平回归正常，抑制疾病的进一步发展（图2 ）。

4.1 调节脑部神经递质

Jin 等[63]为了探究芍药内酯苷发挥抗抑郁作用时对相关神经递质的作用机制，采用体内微透析的微量分析方法测定芍药内酯苷对单胺能系统的体内影响，研究表明芍药内酯苷明显抑制了脑部5- 羟色（5-hydroxytryptamine ，5-HT ）和去甲肾上腺素（norepinephrine ，NE ）的摄取，并对两种神经递质的转运体表现出强大的结合亲和力，相比较之下对NE 摄取的抑制作用大约是5-HT 摄取的10 倍，但是对广泛的中枢神经系统受体DA 的亲和力较前两种低。芍药内酯苷可以与人单胺转运体结合并抑制大鼠突触体对单胺的摄取，选择性的抑制5-HT 和NE 单胺转运体的神经递质摄取活性，显著增加了自由运动大鼠下丘脑中5-HT 和NE 的细胞外浓度。除此之外，芍药内酯苷还可增加海马区5- 羟基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid ，5-HIAA ），BDNF 的表达水平。芍药内酯苷可以降低下丘脑- 垂体- 肾上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal ，HPA ）级联水平，下调海马区血清中NO 和cGMP 水平，抑制5-HT 2AR mRNA和相关蛋白的过表达，通过调节NO介导的海马体网络对抗应激诱导的大鼠抑郁样行为[64]。芍药内酯苷在抗抑郁和促进海马区域5-HT 神经递质分泌的过程中还有2 个关键的靶点是调控海马区域磷脂和色氨酸的代谢，芍药内酯苷可以通过抑制胞质磷脂酶A2 （cytosolic phospholipases A2 ，cPLA2 ）使海马区的磷脂恢复正常代谢，同时芍药内酯苷通过cPLA2-蛋白激酶B-氨酰胺2,3-双加氧酶1（cPLA2- protein kinase B-indoleamine 2,3-dioxygenase 1，Akt1- IDO1）调节环纠正海马区色氨酸代谢途径，将色氨酸分解代谢导向合成更多的5-HT [65]。

芍药苷对神经递质的调节功能在高泌乳素血症的治疗中也发挥了关键作用。在奥氮平诱导的大鼠高泌乳素血症模型中，芍药苷表现出了显著性抑制垂体和下丘脑中血浆催乳素浓度的作用，同时也下调了催乳素蛋白的过表达，其主要机制是通过恢复垂体和下丘脑部位多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor，D2R）以及转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）及其下游基因蛋白的表达[66]。

4.2 调节激素

芍药苷在产前应激导致的新生儿抑郁样行为中表现出了明显的正向作用，产前应激是指母亲在妊娠期间暴露于不利的环境因素中造成的心理和生理影响，其会干扰胎儿中枢神经系统的正常发育，伴随HPA 和糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor ，GR ）相关的功能障碍可导致抑郁样行为和抑郁症。芍药苷可以有效改善产前应激大鼠雄性后代的抑郁样行为，恢复HPA 轴、GR 系统以及海马谷氨酸（hippocampal glutamate ，Glu ）转运系统的功能，显著性降低海马区域Glu 的浓度[67]。Glu 过度释放会导致的神经细胞与Glu 受体结合后持续去极化，使脑部细胞内Ca 2+持续的超载最终导致神经元死亡。

芍药苷可以通过调节神经活性类固醇- 四氢孕酮的生物合成，使前额叶皮质、海马体和杏仁核中四氢孕酮的水平提高，从而抑制创伤后应精神失调导致的焦虑样行为[68]。同时芍药苷和芍药内酯苷均可通过激活HPA 发挥抗抑郁作用[69]。

综上所述，赤芍活性成分对神经递质和相关激素分泌的调节作用，对干预CNSD 疾病尤其是抑郁样行为具有重要意义。除此之外，相关靶点的研究仍需深入开展以促进其临床转化和应用。

5 抗中枢神经系统肿瘤

赤芍活性成分对神经胶质瘤和胶质母细胞瘤等中枢神经系统肿瘤有显著的抑制作用。转位蛋白18 KDa （translocator protein 18 KDa ，TSPO ）是神经胶质瘤的关键靶点之一，芍药苷已被证实可以通过靶向TSPO ，调控其介导的异孕酮生物合成途径，降低神经类固醇表达，抑制肿瘤细胞的增殖[70]。除此之外，芍药苷通过抑制上皮- 间充质转化（epithelial mesenchymal transition ，EMT ）和血管生成对胶质母细胞瘤起到显著的抑制作用，实验研究表明芍药苷抑制EMT 过程的机制是通过下调k63 链接的c-Met 多泛素化依赖性自噬降解途径，c-Met 是受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase ，RTK ）家族的重要成员之一，抑制c-Met 活性可以减少肿瘤模型中的新生血管和微血管的形成[71]。同时芍药苷可以通过抑制c-Met 介导的Ras 同源基因家族成员A/Rho 相关激酶（Ras homolog gene family ，member A/Rho-associated kinase ，RhoA/ROCK ）信号通路，进一步控制肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor ，HGF ）诱导的迁移、侵袭和肌动蛋白重排从而抑制胶质母细胞瘤的发展[72]。

6′-O- 没食子酰芍药苷也是赤芍活性成分中对神经母细胞瘤有抑制作用的有效成分。神经母细胞瘤是婴幼儿常见的恶性肿瘤之一，至今除了化疗药物治疗和干细胞移植以外并无有效的治疗办法，已有体外研究证明了6′-O- 没食子酰芍药苷可以通过调节AMPK/miR-489/X 连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein ，XIAP ）通路，可以有效抑制肿瘤细胞的增殖还可以增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性，这说明6′-O- 没食子酰芍药苷不仅具备作为抗肿瘤药物的潜质，其也可以作为化疗增敏剂与化疗药物协同抵抗神经母细胞瘤[73]。

事实上，赤芍活性成分抗肿瘤作用效果已经得到了大量的研究确认，但是对中枢神经系统肿瘤的研究仍有较大的空间，明确赤芍活性成分抗中枢神经系统肿瘤的机制及靶点，可以为新型抗肿瘤制剂的研发提供重要参考。

6 结语与展望