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南方科技大学邹畅团队合作开发双重检查点阻断免疫疗法为靶向肺腺肿瘤微环境的精准治疗提供新策略

花匠小妙招
2025-06-27 11:39

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作者：Jerry

导读：PD-L1 免疫检查点阻断已成为治疗肺腺癌（lung adenocarcinoma）的重要手段，但治疗响应率较低。CD47/PD-L1 联合阻断可以提高治疗响应率，但因脱靶效应引起的免疫相关不良事件 (IRAEs)，极大地影响了其临床疗效。因此，如何在提高肺腺癌免疫治疗响应率的同时降低 IRAEs 是提高免疫治疗效果的关键科学问题。

近日，南方科技大学第一附属医院邹畅教授团队和生物医学工程系微流控-生物材料实验室合作在《Advanced Science》杂志上发表了题为“Microfluidics-enabled nano-vesicle delivers CD47/PD-L1 antibodies to enhance anti-tumor immunity and reduce immunotoxicity in lung adenocarcinoma”的研究论文，针对实体肿瘤酸性微环境这一特征，提出了基于微流控制备的聚合物纳米囊泡用于递送 CD47/PD-L1 抗体进行肿瘤酸响应激活的免疫治疗，并在在动物模型中验证其可以减少贫血和组织炎症等 IRAEs，促进 TAM 向 M1 极化和增强 T 细胞抗肿瘤功能，显著提高肺腺癌双重检查点阻断免疫治疗效果。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202206213

研究背景

CD47/PD-L1抗体组合具有持久的抗肿瘤免疫，但也会引起靶外肿瘤免疫毒性引起的过多免疫相关不良事件(IRAEs)，极大地阻碍了其临床效益。在这里，研究人员利用超ph敏感聚合物甘露糖聚(羧甜菜碱甲基丙烯酸酯)-聚(羟乙基哌啶甲基丙烯酸酯)(Man-PCB-PHEP)开发了一种微流体驱动的纳米囊泡，用于递送CD47/PD-L1抗体(NCPA)和肿瘤酸激活免疫治疗。NCPA能在酸性环境中特异性释放抗体，从而刺激骨髓源性巨噬细胞的吞噬作用。在Lewis肺癌小鼠中，NCPA显著改善肿瘤内CD47/PD-L1抗体的积累，促进肿瘤相关巨噬细胞重塑至抗肿瘤状态，增加树突状细胞和细胞毒性T淋巴细胞的浸润，治疗效果优于游离抗体。此外，NCPA在体内也显示较少的IRAEs，包括贫血、肺炎、肝炎和小肠炎症。总之，研究团队开发了一种有效的双重检查点阻断免疫疗法，利用NCPA增强抗肿瘤免疫并降低相关不良事件。

研究过程

首先，研究人员合成了一种超pH敏感性两性离子聚合物，甘露糖-聚（甲基丙烯酸羧基甜菜碱）-聚（羟乙基甲基丙烯酸哌啶）（Man-PCB-PHEP），以溴化甘露糖为引发剂，通过无铜有机催化甲基丙烯酸羧基甜菜碱和甲基丙烯酸羟乙基哌啶的原子转移自由基聚合。通过有机无溶剂微流控合成一步制备了一种与和aCD47和aPD-L1 双重免疫检查点抑制剂共封装的NCPA，该NCPA具有TAM靶向性和超pH敏感性，显示出巨大的抗体传递潜力。

NCPA阻断SIRPα-CD47可提高LLC细胞的吞噬效率。首先，研究人员评估了NCPA释放的aCD47和aPD-L1的结合亲和力。其次，为了验证NCPA的SIRPα-CD47免疫检查点阻断功能，研究人员在体外研究了BMDM对LLC细胞的吞噬作用。

然而，有效的检查点阻断免疫治疗依赖于较高的肿瘤内抗体传递。因此，研究人员评估了NCPA在体内的抗体传递效率。试验表明NCPA能够靶向向肿瘤中传递aCD47和aPD-L1，为现场特异性释放抗体以诱导局部抗肿瘤免疫治疗并降低IRAE铺平了道路。

接下来，研究人员在C57小鼠中建立皮下LLC模型，以评估NCPA的抗肿瘤疗效。试验表明NCPA通过抑制肿瘤生长和延长生存时间而具有强大的治疗效果。

之后，研究人员探讨了NCPA在体内诱导肿瘤免疫微环境的变化、巨噬细胞的极化以及DC和CD8的浸润+使用流式细胞术分析从不同配方治疗的肿瘤中获得的细胞悬浮液中的T细胞。NCPA通过高达50%的瘤内抗体积累，通过双重阻断CD47/PD-L1，将免疫抑制的TME逆转为免疫激活，并有效诱导持久的抗肿瘤免疫。

研究人员在NPCA治愈的小鼠中观察到对肿瘤再感染的耐药性。之后进一步分析了脾脏和肿瘤引流淋巴结（TDLN）中的中央记忆细胞。值得注意的是，NCPA治疗的肿瘤治愈小鼠脾脏和TDLN的CD4+和CD8+T细胞以及中枢记忆CD4+和CD8+T细胞均显著增加，这表明NCPA可能引发免疫记忆以防止肿瘤复发。

通过全身注射游离检查点抗体会增加肺、肝、肠和结肠中淋巴细胞的浸润，从而导致免疫反应意外激活，从而导致肺炎、肝炎和小肠炎症。研究人员评估了用药结束时IRAE的发生率，以证明NCPA可以改善检查点抑制治疗的安全性。不同剂量的NCPA治疗组小鼠的主要器官中均有表达，表明全身IRAE有所改善。因此，这些结果表明，NCPA显著降低了全身给药免疫检查点抑制剂aCD47和aPD-L1 组合的IRAE发生率。