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患者慢性咳嗽，常规培养阴性，抗感染后肺内病灶仍缓慢进展，肺泡灌洗液mNGS明确检出何种神秘病原？

花匠小妙招
2025-06-27 14:31

一、病史简介

男性，46岁，山东人，2025-02-04入复旦大学附属中山医院感染病科。

主诉：咳嗽1月余。

现病史：

2024-12 无明显诱因出现咳嗽，咳少量白痰，否认发热、气促，未治疗。

2024-12-27 上海市某三甲医院查血常规：WBC 5.81×10^9/L 、N 58%；hsCRP 22.10 mg/L；胸部CT：两肺上叶及右肺中叶散在炎性病变，右肺中叶炎症明显；右肺上叶尖段实性结节灶。

2024-12-31 我科门诊查血常规：WBC 5.95×10^9/L，N 59%；ESR 16mm/h，hsCRP 9 mg/L；T-SPOT.TB：A/B抗原 0/0（阴性/阳性对照：0/450），G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原均阴性；肿瘤标志物阴性；IgE 17 IU/mL。予左氧氟沙星0.5g qd 口服，咳嗽无明显好转，咳嗽剧烈时伴气喘，夜间、爬楼梯、吸入冷空气时明显。

2025-01-24 咳嗽、气喘较前好转，复查胸部CT：两肺散在炎症，较外院2024-12-27片相仿。

2025-02-03 仍有咳嗽咳痰，上海市某三甲医院查血常规： WBC 5.94×10^9/L，N 76.5%；hsCRP 12.88mg/L，PCT 0.03ng/mL；甲流、乙流、支原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒抗原均阴性。为明确肺内病灶原因02-04收入中山医院感染病科。

既往史及个人史：高血压史。 2023年因胆囊多发息肉，外院行“胆囊全切术”。否认外伤史。

二、入院检查（2025-02-04）

体格检查：

T 36.4℃，P 83次/分，R 19次/分，BP 125/81mmHg。

神志清晰，精神尚可，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清。心前区无隆起，心界不大，心率83次/分，律齐。腹部平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，肠鸣音4-5次/分。

实验室检查：

血常规：WBC 3.25×10^9/L，N 62.1%，Hb 156g/L，PLT 143×10^9/L 。

炎症标志物：hsCRP 12.8mg/L，ESR 7mm/h，PCT 0.17ng/mL，铁蛋白 338ng/mL。

生化：白蛋白 47g/L，ALT/AST 61/25U/L，Cr 96μmol/L。

心脏标志物：cTnT 0.009ng/mL，NT-proBNP 10pg/mL 。

病原学检查： EBV-DNA、CMV-DNA阴性。

肿瘤标志物、自身抗体、免疫固定电泳均阴性。

辅助检查：

肺部小结节薄层CT：两肺少许趋慢性炎症，右肺上叶结片灶，较前稍增大。

三、临床分析

病史特点：患者男性，46岁，亚急性病程，表现为慢性咳嗽，少量白痰，无发热、呼吸困难。CT示右肺中叶实变灶，右肺上叶尖段结节影，炎症指标轻微升高，血常规正常，GM试验、G试验、T-SPOT.TB、隐球菌荚膜抗原、肿瘤标志物等均阴性，经验性使用左氧氟沙星治疗效果欠佳，肺内病灶缓慢进展，提示非典型感染或其他慢性非感染性病变可能性大。

诊断和鉴别诊断如下：

1、肺结核/非结核分枝杆菌肺病：病程缓慢，影像学可见斑片状浸润、纤维条索、结节、空洞等表现，普通抗菌效果欠佳。本例病程缓慢，肺部影像提示右肺实变与结节灶，且常规病原学检测均阴性，不能排除分枝杆菌感染可能。需行痰液（或支气管肺泡灌洗液）多次涂片找抗酸杆菌、Xpert.TB和分枝杆菌培养等进一步评估。

2、肺真菌感染：包括慢性肺曲霉菌病，多发生于免疫受损者或结构性肺病基础上，病程缓慢进展，可出现肺实变、纤维化或结节灶。虽然本例GM和G试验阴性，免疫功能正常，但慢性曲霉病的菌体载量可能较低，亦可表现为仅有局部实变或结节。应进一步行痰培养、血清曲霉IgG/IgM等检测，必要时行支气管镜检查采集样本进行真菌学检测。其他深部真菌，如隐球菌，亦需考虑，但患者隐球菌荚膜抗原阴性，暂不支持该诊断。

3、肺部恶性肿瘤：肺恶性病变（如肺癌）常表现为缓慢进展的实性病灶或结节，抗感染治疗无效。尽管肿瘤标志物阴性，仍建议进一步行痰脱落细胞学、支气管镜或CT引导下病灶活检明确病变性质。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2025-02-06 支气管镜检查，肺泡灌洗液及肺组织涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性，XPERT.TB阴性，肺泡灌洗液隐球菌荚膜抗原阴性、GM试验阴性。

2025-02-07 肺组织初步病理（右上后）镜下支气管壁纤维组织增生伴较多急慢性炎症细胞浸润。

2025-02-07 予以出院，待相关结果回报后门诊就诊制定方案。

出院后随访：

2025-02-08 肺泡灌洗液mNGS（02-06采样）：检出蟾蜍分枝杆菌，种严格序列数 30条，属排名TOP2。

2025-02-09 肺泡灌洗液及肺组织普通细菌培养结果阴性。

2025-02-11 肺组织免疫组化及特殊染色：免疫组化结果未提示肿瘤性病变依据，特殊染色未见明确阳性菌。

2025-02-13 肺泡灌洗液及肺组织真菌培养：阴性。

2025-02-17 仍有咳嗽，干咳为主，少许白粘痰，至我科专家门诊就诊，予阿奇霉素 0.25g qd +利福平 0.45g qd+乙胺丁醇 0.75g qd 口服抗蟾蜍分枝杆菌治疗。

2025-03-17 复查胸部CT：右肺结节病灶较前吸收好转。咳嗽好转。

2025-03-21 肺泡灌洗液及肺组织（ 2025-02-06 采样）分枝杆菌培养：阴性。

2025-05-17 复查胸部CT：右肺结节病灶较前进一步吸收好转。随访血常规、ESR、CRP、肝肾功能无殊。继续阿奇霉素 0.25g qd +利福平 0.45g qd+乙胺丁醇 0.75g qd 口服。

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断

蟾蜍分枝杆菌肺病

诊断依据

患者为中年男性，慢性咳嗽1月余，无明显发热，常规抗菌治疗效果欠佳。胸部CT示右肺中叶实变、右上叶尖段结节灶，符合NTM肺病典型影像表现；肺泡灌洗液mNGS明确检出蟾蜍分枝杆菌（严格序列数30条，属排名TOP2）；给予抗非结核分枝杆菌治疗（利福平+阿奇霉素+乙胺丁醇）后，咳嗽明显好转，影像学病灶逐渐吸收，符合蟾蜍分枝杆菌肺病。

六、经验与体会

蟾蜍分枝杆菌（Mycobacterium xenopi）为一种嗜热慢生长型非结核分枝杆菌（NTM），常存在于环境中的水系统及医疗设备内，国内报道罕见。该菌培养条件特殊（最佳温度约45℃），生长周期长达3–4周，常规实验室培养阳性率低且易遗漏。临床上该病菌多感染免疫功能低下或结构性肺病患者，症状与影像学表现常类似于肺结核，呈缓慢进展的肺上叶空洞、斑片状浸润或中叶慢性实变灶。因此，对慢性肺部病灶、尤其抗感染治疗效果不佳且常规病原学检测阴性的病例，应高度怀疑NTM肺病。

NTM肺病诊断，根据ATS/IDSA指南要求，包括慢性咳嗽等临床症状、影像学显示多叶散在结节或支扩等表现、 NTM病原学检查的证据。病原学诊断通常需要反复进行痰液或支气管肺泡灌洗液（BALF）抗酸杆菌涂片和培养，传统方法阴性时可考虑mNGS或分枝杆菌核酸检测等分子诊断技术。本例中常规培养反复阴性，而BALF-mNGS技术检出蟾蜍分枝杆菌（严格序列数30条，属排名TOP2），快速明确病原诊断。我们团队的研究表明，BALF-mNGS对NTM的敏感度可明显高于传统培养（高达90%以上），尤其在培养持续阴性的情况下优势显著（Miao Q et al. CID, 2018）。但mNGS结果需结合临床表现与影像学综合判断，避免误判环境菌为致病菌。

在治疗决策方面，根据2020年ATS/IDSA指南，对于病灶局限、症状轻微且微生物证据不充分的病例可考虑观察随访。然而，本例患者咳嗽症状明显、多肺叶受累，且肿瘤性病变无法完全排除，患者治疗意愿强烈，综合评估后我们决定积极治疗。治疗方案选用利福平+乙胺丁醇+阿奇霉素三联治疗，与指南推荐的一线治疗原则相符。患者治疗后影像学病灶明显改善，临床症状缓解，同时也间接排除了恶性病变，有效缓解了患者焦虑情绪。需要强调的是，蟾蜍分枝杆菌治疗疗程较长，通常应在菌阴后继续治疗至少12个月以降低复发风险。

综上所述，蟾蜍分枝杆菌肺病的诊治具有挑战性，依赖于临床医师对NTM感染的警觉性与多学科协作诊疗的能力。mNGS技术在培养阴性情况下提供关键病原学证据，是临床诊断的重要补充工具。临床工作中应结合指南与实践经验，尽早识别并主动筛查疑似NTM感染患者，制定个体化治疗策略，以提高临床疗效。

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1] Daley CL, Iaccarino JM, Lange C, et.al. Treatment of Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease: An Official ATS/ERS/ESCMID/IDSA Clinical Practice Guideline. Clin Infect Dis. 2020 Aug 14;71(4):e1-e36. doi: 10.1093/cid/ciaa241. Erratum in: Clin Infect Dis. 2020 Dec 31;71(11):3023.

[2] Lange C, Böttger EC, Cambau E, et.al. expert panel group for management recommendations in non-tuberculous mycobacterial pulmonary diseases. Consensus management recommendations for less common non-tuberculous mycobacterial pulmonary diseases. Lancet Infect Dis. 2022 Jul;22(7):e178-e190.

[3] Miao Q, Ma Y, Wang Q, et.al. Microbiological Diagnostic Performance of Metagenomic Next-generation Sequencing When Applied to Clinical Practice. Clin Infect Dis. 2018 Nov 13;67(suppl_2):S231-S240.

[4] Nasir AZ, Egwuatu N, Jameson A. Metagenomic next-generation sequencing identifying a rare case of Mycobacterium xenopi discitis. BMJ Case Rep. 2023 Nov 9;16(11):e255594.

作者：方婷婷马玉燕金文婷；审阅：胡必杰潘珏