【化学制药工艺学】第一章化学药物合成路线(可编辑)
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药物合成反应课件-第1章-复习资料
重要性
药物合成反应是药物研发的关键环节，是实现新药从实验室走向 产业化的必经之路。
药物合成反应的类型与特点
类型
包括还原反应、氧化反应、重排 反应、缩合反应等。
特点
药物合成反应通常具有高选择性 、高效率和高可靠性，以确保最 终获得高质量的药物产品。
药物合成反应的发展历程
起始阶段
自20世纪初以来，药物合成反应开始受到重视，研 究者开始探索各种化学反应在药物制备中的应用。
药物合成反应的未来发展方向与挑战
随着科学技术的不断发展，药物合成反应也在不断进步和完善。未来发展方向包括寻找更高效、环保 、经济的药物合成方法，开发新的药物作用机制和靶点，以及利用人工智能和机器学习技术优化药物 设计和合成路线等。
面临的挑战主要包括如何提高药物合成的效率和选择性，降低生产成本和环境污染，以及如何应对新 药研发的高风险和资金压力等。解决这些挑战需要加强科研合作和技术创新，推动药物合成反应的可 持续发展。
药物合成反应课件-第1章-复 习资料
目
CONTENCT
录
• 药物合成反应概述 • 药物合成反应的基本原理 • 药物合成反应的实例分析 • 药物合成反应的应用与展望 • 习题与答案
01
药物合成反应概述
药物合成反应的定义与重要性
定义
药物合成反应是指在药物研发过程中，通过一系列化学反应将原 料转化为目标药物的过程。
答案
2. ______________________（填 写一种）
04
答案
1. 氢气
简答题
01
02
03
04
题目1
简述药物合成中常用的有机溶 剂有哪些？并说明其特点。
答案
1. ______________________（特 点）
第一章 药物工艺路线的设计和选择
第一章药物工艺路线的设计和选择第一节慨述第二节药物工艺路线的设计第三节立体化学控制与不对称合成第四节药物工艺路线的选择第一节慨述一、概念1. 全合成药物－由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得的物质。
——全合成2. 半合成药物—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得的物质。
——半合成一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。
3. 药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。
药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。
它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。
二、药物工艺路线的发展现状合成一种药物，由于采用的原料不同，其合成途径与化学反应就不一样，要求的技术条件与操作方法亦随之不同，最终的产品质量、收率和成本亦有所不同，甚至差别悬殊。
因此，采用技术先进，经济合理的生产工艺路线是极为重要的先决条件。
三、工艺路线的设计和选择在设计中孕育着选择，在选择中延伸着设计。
（一）理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。
（二）药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。
2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。
3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）第二节 药物工艺路线的设计一、药物工艺路线设计的对象和意义 （一）药物工艺路线设计的对象所以，在设计工业生产上可能采用的工艺路线时，不单单要考虑制备成功的可能性，更重要的是还必须符合工业生产的要求。
制药工艺学重点整理
制药工艺学重点整理第一章绪论一、化学合成药物生产的特点;1)品种多，更新快，生产工艺复杂;2)需要原辅材料繁多,而产量一般不太大；3)产品质量要求严格；4)基本采用间歇生产方式；5)其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒；6)三废多，且成分复杂.二、GLP、GCP、GMP、GSP；◆GMP （Good Manufacturing Practice )：药品生产质量管理规范——生产◆GLP （Good Laboratory Practice ）:实验室试验规范——研究◆GCP （Good Clinical Practice )：临床试用规范-—临床◆GSP （Good Supply Practice）：医药商品质量管理规范——流通◆GAP （Good Agricultural Practice）：中药材种植管理规范三、药物传递系统(DDS）分类；◆缓释给药系统(sustained release drug deliverysystem，SR-DDS）◆控释给药系统(controlled release drug delivery system, CR-DDS ）、◆靶向药物传递系统（tageting drug delivery system，T—DDS)、◆透皮给药系统（transdermal drug delivery system◆粘膜给药系统（mucosa drug delivery system）◆植入给药系统（implantable drug delivery system）第二章药物工艺路线的设计和选择四、药物工艺路线设计的主要方法；类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法；（名词解释）◆类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换，保护的合成反应单元.对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计.◆分子对称法—有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。
药物合成课件
储存条件
试剂应存放在干燥、阴凉、通风的地方，避免阳 光直射和高温。
使用方法
使用试剂时，应按照规定的操作方法进行，避免 直接接触皮肤和吸入气体。
废弃处理
使用过的试剂应按照实验室规定进行处理，避免 对环境和人体造成危害。
04
药物合成工艺流程与操作规 范
工艺流程设计原则与要求
目标明确
明确药物合成的目标，选择合适的合成路线和 反应条件。
常见问题分析与解决方法
反应不进行或进行缓慢
分析原因，如试剂浓度、温度、 pH值等，调整条件或更换试剂
。
产率低或收率不稳定
优化反应条件，如温度、压力、 溶剂等，提高产率和收率。
产品质量问题
检查原料、溶剂、仪器等是否符 合要求，调整工艺参数或更换方
法。
安全问题
注意实验安全，遵守操作规程， 佩戴防护用品，避免事故发生。
05
药物合成质量控制与评估方 法
质量控制指标体系建立
原料与试剂的质量控制
确保原料和试剂的纯度、稳定性等符合质量标准，避免杂质和污 染。
合成方法的优化
通过改进合成步骤、优化反应条件等方式，提高合成效率和产物纯 度。
质量标准制定
根据药物的结构和性质，制定相应的质量标准，包括外观、纯度、 含量等。
评估方法选择与应用范围
06
药物合成安全与环保要求及 应对措施
安全风险识别与评估方法
危险源识别
对药物合成过程中使用的原料、中间体、溶剂等物质进行危险性 评估，识别潜在的危险源。
工艺过程分析
对药物合成工艺流程进行详细分析，找出可能存在的安全隐患和 风险点。
风险评估方法
采用定性和定量评估方法，对识别出的危险源进行风险评估，确 定风险等级。
制药工艺学
制药工艺学第一章绪论制药工艺学是研究药的工业生产过程的共性规律及其应用的一门学科，摆阔制备原理、工艺路线和质量控制。
制药工艺的研究可分为小试、中试及工业化生产三个步骤，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。
1小试研究在实验室规模的条件下，研究化学或生物合成反应步骤及其规律、工艺参数与原料，并估算成本。
对于工艺路线研究，可选择的策略有天然原料的直接分离提取、全化学合成、半合成、微生物发酵、动植物细胞培养，甚至是动植物的养殖与种植，很大程度上基于经济可行性的考虑。
工艺研究还包括各反应步骤相关的分离纯化技术及其单元组合对收率的影响。
同时，研究建立成品、半成品、中间品、中间品、原料的检验分析与质量控制方法。
最终设计出合理的工艺路线，确定出收率稳定、质量可靠的操作条件，为中试放大的研究提供技术资料。
2中试研究在中试车间的条件下，进行工艺试验与工业化生产的考查和优化。
研究放大方法及其影响因素，确定最佳操作条件。
进行物料衡算、能量衡算，对工艺进行经济性评价。
取得工业生产所需的资料和数据，为工程设计和工业化生产奠定基础。
3工业化生产工艺研究基于中试研究的结果，制定出生产工艺规程，在生产车间进行试生产。
对工艺进行验证，在各项指标达到预期要求后进行正式生产。
按照制造技术可分化学合成药物、生物合成药物、和中药三大类。
把制药工艺过程分为4类：化学制药工艺、生物技术制药工艺、中药制药工艺和制剂工艺。
第二章一种化学药物可通过若干种不同的途径获得，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的生产工艺路线。
化学药物的设计方法与有机合成设计方法有许多类似之处，诸如类型反应法、分子对称法、追溯求源法和模拟类推法等。
类型反应法是指利用常见的典型的有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。
【抗真菌药物克霉唑的拆分】具有分子对称性的药物往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。
制药工艺学试题及习题答案【范本模板】
《化学制药工艺学》第一次作业一、名词解释1、工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。
2、邻位效应：指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化的一种效应.3、全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料,经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物，这种途径被称为全合成。
4、半合成:由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。
5、临时基团:为定位、活化等目的,先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团.6、类型合成法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。
7、分子对称合成法：由两个相同的分子经化学合成反应,或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。
8、文献归纳合成法：即模拟类推法，指从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计.二、问答题1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑?答：（1）工艺路线的简便性,（2）生产成本因素，（3）操作简便性和劳动安全的考虑，（4）环境保护的考虑，（5）设备利用率的考虑等。
2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？答：一方面，为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面，要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种。
研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。
3、你能设计几种方法合成二苯甲醇？哪种路线好？答：（1）（2）（3）（4）反应(1）发生格氏反应，条件比较苛刻.反应(3）一步引入3个氯原子,反应温度较高，反应时间较长，有未反应的氯气逸出,不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。
反应（4)金属钠参与反应，成本比较高.综合来看，反应(2）是最合适的路线，不仅工艺路线短，而且原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也比较低，无氯化反应的缺点。
制药工业合成路线汇总
制药工业合成路线汇总1. 引言制药工业是一门重要的行业，其目的是生产和研发药物，以满足人类对医疗保健的需求。
制药工业合成路线是指将特定的化学物质转化为药物的步骤和方法。
本文将从制药工业的角度，对几种常见的合成路线进行汇总。
2. 阿司匹林的合成路线阿司匹林是一种常用的非处方药，它具有镇痛、退热和抗血小板聚集等作用。
其合成路线如下：1.首先，以苯甲酸作为起始物，经过酯化反应得到乙酸苯酯。
2.然后，将乙酸苯酯和硫酸进行酸解反应，生成水杨酸。
3.最后，将水杨酸与乙酸酐进行缩酮反应，得到阿司匹林。
3. 维生素C的合成路线维生素C是一种重要的水溶性维生素，具有多种生物活性。
其合成路线如下：1.首先，以葡萄糖为起始物，经过多步反应将其转化为2-酮-3-酸-1,4-拉克通（2-keto-3-deoxy-L-gulonic acid，简称KDG）。
2.然后，通过KDG还原酮基并进行裂解，得到L-纯化酸（L-ascorbicacid），即维生素C。
4. 青霉素的合成路线青霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，可以有效抑制细菌的生长和复制。
其合成路线如下：1.首先，以苯甲醛和氰化钠为起始物，经过多步反应合成苯甲醛环氧丙酮（phenylglycine lactone）。
2.然后，将苯甲醛环氧丙酮与内酰胺结构的化合物反应，生成青霉素的β-内酰胺环结构。
3.最后，通过去保护基、氧化、酸水解等反应步骤，得到最终的青霉素。
5. 对乙酰氨基酚的合成路线对乙酰氨基酚是一种常用的非处方药，具有镇痛、退热和抗炎作用。
其合成路线如下：1.首先，以对甲酚为起始物，经过酯化反应得到对甲酚乙酸酯。
2.然后，将对甲酚乙酸酯与氨水反应，生成对乙酰氨基酚。
6. 总结制药工业合成路线是制药工业中的重要环节，合成路线的设计和优化对药物的生产效率和质量有着重要影响。
本文介绍了阿司匹林、维生素C、青霉素和对乙酰氨基酚等药物的合成路线，希望对制药工业的从业人员和研究人员有所启发和帮助。
药物化学第一章 .绪论 PPT课件
• Claisen酯缩合
• 酯中的α氢与另一分子酯 缩合
• Hofmann降解
• 未取代酰胺分子中失去 一个羰基
• Leuckart反应
• 醛、酮与甲酸铵生成第 一胺
2019/9/2
第一章 绪论
3
• 科学精神 • 进度----进度表（导读） • 多交流 • 实验
2019/9/2
第一章 绪论
4
专业英语
2019/9/2
第一章 绪论
13
一.药物化学的研究内容和任务
★1. 药物化学的研究内容:
化学药物的结构、理化性质、制备方法、 转运代谢、化学结构与药效关系、药物作用 的化学机理以及寻找新药的途径和方法等。
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第一章 绪论
14
Medicinal chemistry
• 药物合成(synthesis of drugs) • 分离纯化(isolation and purification) • 结构确证(identification of structure) • 命名(nomenclature) • 理化性质(physicochemical properties) • 质量控制(control of quality)
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第一章 绪论
22
药物化学的研究内容：
化学药物 结构明确
化合物
系统 命名
化学 性质
体内 代谢
化学 结构
化学 制备
构效
新药
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关系
第一章 绪论
设计
23
★2.药物化学的任务
2.1 在药物研究中的任务
提供新结构的化学药物，即：
设计 合成 理化性质测定等
药物合成工艺路线的设计和选择
药物合成工艺路线的设计
基本策略
药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支， 从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：
半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构天然产
物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程
全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产
中药黄连中的抗菌有效成分-黄连素（2-73）的合成设计是
个很好的例子。模拟帕马丁（palmatine, 2-74）和镇痛药四氢
帕马丁硫酸盐（延胡索乙素, tetrahydropalamatine sulfate, 275）的合成方法。
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
结构分析
黄连素
帕马丁
四氢帕马丁硫酸盐
（2-6）的合成是关键！
第一条合成路线：
•
该方法中(2-6) 产品质量虽好，但格氏反应要求严格无水条
件，原辅料质量要求严格，且乙醚易燃易爆，设备需要相应
的安全措施，而使生产受到限制。
第二条合成路线：
参考：
设计：
•但（2-7）的合成：氯化温度高180℃，时间长，尾气氯气含
量也高，需处理尾气，造成设备腐蚀从而增加了开支。
设计和选择药物合成工艺路线的意义
1. 具有生物活性和医疗价值的天然药物在动植物体 内含量太少，必须要通过化学手段全合成或半合 成。 如雌激素、肾上腺素、 紫杉醇
2. 根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的 药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺 设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽 快进入规模生产。 3. 引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原 辅材料变换或要提高医药产品的质量，需要在工 艺路线上改进与优化。
【化学制药工艺学】第一章化学药物合成路线（可编辑）
【化学制药工艺学】第一章化学药物合成路线
第一章 化学药物合成路线
的设 计方法
化学制药工艺学 化学制药工艺学
药学 药学 院药物 院药物 化 化 学教研 学教研 室 室 第一节 设计药物
合成路线的目的
授课:王亚楼
第二节 设计药物合成路线的方法
设计药物合成路线的目的1、创制新药
第一章 化学药物合成路线
的设 计方法要求:尽可能快的获得目标化合物速度是首 要考虑的问题,一
般不计成本
和收率。
第一节 设计药物合成路线的目的2、天然物的全合成及结构改造发展有机
化学理论和有机合成方法。
第二节 设计药物合成路线的方法3、创新药物和已经上市药物(注意知识产 权)
的生产。生产的现实性、经济的合理性和技术的先进
性。
生产的现实性
第一章 化学药物合成路线1原材料品种以少为好,并能保障供应。 的设 计
方法2原材料价格是否便宜。3尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。
第一节 设计药物合成路线的目的4尽可能简化合成反应及后处理操作, 缩
短
工艺流程。5各种原辅设备能有供应。 第二节 设计药物合成路线的方法6各
步反应收率应相对较高。7三废问题
较易解决。8药品质量要符合要求。
1设计药物合成路线的方法
设计药物合成路线的方法
一、类型反应法
工艺路 工艺路线 线
二、分子对称法
三、逐步综合法
四、追溯求源法
(逆合成分析)
进行药物工艺路线设计的总体思维方法 一、类型反应法 一、类型反应法
反 应 时 间对异 辛酸 铋盐合 成的 影响 定义和思维方法
利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 ,按功能基形成的单元反应(比如卤
化、 酯化等)把各单元反应串联起来,形成一 条工艺路线 ,进行药物合成设计的思
考方
法。其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法,官能团的形成、
转换、 保护等合成反应单元以及重要的人名反应。 对 于有明 显类 型结构特 点
以 及官能 团特 点的化 合物 ,可以
采 用此法 进行 设计。
二、分子对称法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱(sparteine,16)的合成
2二、分子对称法
三、逐步综合法
抗麻风病药物克风敏(Clofazimine, 17) 反 应 时 间对异 辛酸 铋盐合 成的
影响 定义和思维方法
对于具有较为复杂的基本骨架结构和
较多功能基的药物,可以根据其基本
骨架的组合方式与构成方法、功能基
的引入与转化等情况采取逐步综合法
进行工艺路线的设计。
设计时的思维方法分为基本骨架的构成和功能基的 生成、保护与转化两个部
分 。
(一)基本骨架的构成(维生素A 合成路线的设计) 三、逐步综合法
理想的 理想的
工艺路线
工艺路线
基本骨架的构成
功能基的生成、
保护与转化
三、逐步综合法
(二)功能基的生成、保护与转化 单功能基药物的
路线设计
多功能基药物的
理想的
理想的
路线设计
工艺路 工艺路线 线
功能基的定位
功能基的活化
功能基的保护
3三、逐步综合法 三、逐步综合法 (二)功能基的生成、保护与转化 抗结核药
异烟肼(25)的合成
反 应 时 间对异 辛酸 铋盐合 成的 影响
单功能基药物的合成路线设计
有些药物的化学结构中仅有一个功
能基,或是连接在芳环上,或是连
接在杂环上,这就可利用该功能基
反应设计合成路线。
三、逐步综合法
抗结核药物对氨基水杨酸的合成
(二)功能基的生成、保护与转化
多功能基药物的合成路线设计
具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间 的相互影响(电子效应和立体效
应)、各自的 理化特点、功能基引入的先后次序、保护基的 运用、活化部位利用
等都有关系。设计时必须 综合考虑反应路线长短、反应顺序及反应条件 等多种因
素。
三、逐步综合法
功能基的定位
(二) (二)功能基 功能基的生成 的生成、保 、保护与转 护与转化 化
NHCOCHCl NHCOCHCl NHCOCHCl
2 2 2
H H H
HNO3,H2O
功能基的定位 C C CH O N C CH ONO O N C C CH OH
2 2 C 2 2 2 2
H H
H
O O
ONO OH
2
C
H C CH
3 3
(1)邻位效应 26 27 28:氯霉素
芳香化合物为平面的刚性结构,而与苯环结合的键也在 同一平面上,所以连接
在苯环上的取代基体积很大时可 将其邻位掩蔽起来,因而在进行各种化学反应时,
邻位 处的反应要较其他位置困难,这种现象称为邻位效应。 (2)引入临时基团
4
Fe,HCl三、逐步综合法
功能基的活化
(二) (二)功能基 功能基的生成 的生成、保 、保护与转 护与转化 化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团,它能使化合物 活性大大增加,使反应得以进行
或反应速度加
快、收率提高,并在反应之后能被设法除去, 这种基团被称为活化基团。
四、追 四、追溯求 溯求源法 源法(逆合 (逆合成分 成分析法 析法) ) 四、
追 四、追溯求 溯求源法 源法(逆合 (逆合成分 成分析法 析法) )
(1)一般在目标分子中有官能团的
从药 物分子的最 终化学结构 出发, 地方进行切断;(2)在有支链的地
将其 化学合成过 程一步一步 逆向推 方进行切断;(3)切断后得到的“ 合 导
进 行寻源的思 考方法称为 追溯求 成子”应该 是合理的(包括电荷合
源法 ,又称倒推 法或逆合成 分析
理);(4)一个好的切断同时也要
(Retrosynthesis analysis )。
满足:a. 有合适的反应机理,b. 最大 可能的简化,c. 能给 出认可的原料。
四、追溯求源法(逆合成分析法)
四、追溯求源法(逆合成分析法)
逆合成分析的三部曲
逆合成分析的几个基本符号
1 2 3
识别目标分子 逆向剖析 确定合成路线 一般将有机合成反应过程用“”表
示,而将“ 逆合成
确定目标分子 根据目标分子的 将剖析的途径 分析” 中相反方向上的结构
变化称为“ 变换”
的类型:是烷 结构特点,对其 逆转,加入合 (transform),用“”来表示,必要
时可以在“” 烃还是烯烃、 进行官能团转换 适的试剂和反 上注明正向反应的主
要条件,并用符号“”表示键的 是单官能团化 或碳架改造,以 应条件,审核 合物
还是多官 找到目标分子的 得到合成路线。 切断。 能团化合物
前体。
5
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