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第四章：化学与药物化学，为了更健康的生活书籍期刊/书籍

花匠小妙招
2024-11-02 07:47

第四章：化学与药物

通过为紧急临床需求揭示更好的经确证的生物靶标、使药物发现和制造现代化、开发新的给药方式和新的治疗方法，化学家可帮助我们使药物研发现代化。

化学能帮助拓展新药物的来源，提高为市场带来新药的成功率并降低其成本。新的低成本和随时可用的治疗传染病的药物将改善世界各地数十亿人的生活。

一种在其发展过程的各个阶段化学都介入的更合理的新药物研发方法正在出现。首先，要确定一个代表疾病途径或病原体代谢临界点的生物靶标；然后，设计和合成可以有效地结合到这一靶标的化合物。新型探针化合物和表型分析将有助于确定新靶标。对于更好地衡量和了解药物怎样与疾病途径在细胞内相互作用，以及创造可以更好的控制疾病相关生物系统的新发明和产品不可或缺。

1靶标验证

化学家会为药物寻找新的和改进的生物靶标，以使药物研发方案的成功率更高并可以提供更有效和有针对性的药物。

靶标验证的目的是将特定基因及其生物产物与疾病联系起来。

追求非验证生物靶标的药物研发方案，对过去20年里许多候选药物的高损耗率（或失败）负有很大责任。许多候选药物失败不只是简单地因为毒性或安全问题，而往往因为所选生物靶标并不是致病的主要原因。在药物研发过程中，医药研究人员经常发现候选药物在人体中无法像在早先的实验室动物中一样起作用。目前的临床前模型无法以高度的确定性预测人体药理学、药代动力学和药物代谢。

据估计，到目前为止，围绕我们自身感染或癌变的细胞和病原体，科学家们已经发现了4500个可能的药物分子靶标。然而，美国食品和药品监督管理局批准的所有药品只集中于324个分子靶标，其中约60％是在细胞表面发现的，且其中一半编码仅属于四个基因家族。这表明我们仍有相当大量的疾病靶标需要研究，而这其中的一些有望为治疗传染性和非传染性疾病提供完全新颖的方式。

通过帮助更好地了解疾病的分子基础（见第二章：化学与疾病），化学家们将能够揭示大量系列新型药物靶标。这将使医药研究人员有能力设计一套现代化的、更安全的候选药物，使它们有更大机会成功通过药物开发过程而进入市场。通过与生物学家和其他科学家合作，化学家可以研究候选药物和生物分子（如蛋白质和DNA）之间整套的相互作用。

新的细胞表面和细胞内的受体将作为药物靶点而被揭示出来，并将使我们更好地了解药物副作用的原因从而改善药物开发战略。更可靠的用于诊断和监测疾病的生物标志物将被识别出来（见第三章：用于诊断的新型化学）。

为进行药物开发，生物分子科学尚有广阔的领域有待探索，包括蛋白质-蛋白质和蛋白质-核酸相互作用等。进行“基因组采掘”也有可能提供疾病的一系列重要的生物靶标和生物标志物，并同时增加我们对疾病途径机制的了解。

化学将使我们了解人与人之间的遗传差异怎样导致他们对药物截然不同的反应，以致一种在特定人群中有很好疗效的药物在其他人身上却不起作用。这将带领我们走向对更有针对性的药物的研发，而不是去试图开发一个可以治疗所有人的某种疾病的药物（这可能并不总是可行的），我们可以开发多种针对特定群体或有特定基因组的人的药物（个性化的药物）。这将需要科学家超越基因组测序，达到对生物分子产品有一个分子层次的认识。

有针对性的方法提供了一种更好的方式来发展新型抗感染药。化学家将帮助开发针对特定细菌种类的更具选择性的抗生素，而不是开发一种杀死我们体内所有的甚至是有益细菌的广谱抗生素。

2设计更有效的药物

使用化学的洞察力和先进的计算机软件，化学家将以运用较少的、更有针对性的候选药物的策略取代大规模筛选的药物测试方法。

化学家在发明合成分子作为更经济的口服疗法方面尤为成功，这些是先进的医疗保健系统的支柱。虽然以生物为基础的药物正带来重大影响，但这种治疗方式并不会改变人们对负担得起的治疗慢性病的小分子口服“药片”的需求。

专门设计的能与生物靶标相绑定的化合物的合成仍然是一个挑战。化学家正以对疾病途径和生物靶标更好的了解为基础，开发新的药物设计方法。我们最终将可能在开展实验室合成之前使用先进的药物开发软件更好地预测和设计候选药物。

多年来，通过定量测量来评估药物有效性已使药物发现过程受到限制。通过将改进的药物作用机制知识（如药物绑定的速度、停留时间和释放时间）纳入到我们的药物设计中，化学家将能够致力于更定性测量的方式来组建更加合理的化合物库。

自然界仍然是组成新药物化合物之基础的生物活性分子的一个丰富来源。据估计，所有微生物物种中不到1％是很容易培养的，并且，研究过其生物活性的高等植物物种还不到15％。新的分子学方法可以帮助我们更多利用复杂天然产物(来自植物或微生物等有机体)药用性能的优势。基因组采掘技术提供了一种从植物和微生物基因组中筛选可能提高天然产物疗效的基因的途径。

3新的合成方法

前沿有机化学为现代药物和治疗设计者提供了更便宜、更多样的起始原料以及用于其加工的更丰富的手段。

多年来，世界各地的合成化学家们在方法学方面取得了突破，使我们能够组装构成我们所生活世界基础的有机（碳基）分子。事实上，目前市场上大部分药物都源于自然界中发现的分子或与它们密切相关。

合成化学不断发展出突破性的方法来拓展我们对新的和令人兴奋的分子结构的了解。新兴的方法利用了比以往任何时候都更便宜、更随时可用的起始原料、试剂和催化剂。合成工艺的重现性变得越来越好，这使它们在大规模制造中更加可靠。新出现的由廉价、易得原料制成的催化剂将可以取代那些基于稀有和昂贵原料的催化剂。

我们对化学和化学反应性的理解，将明显拓展对数百个新的超出了目前药物模板范围的疾病靶标的了解。化学家将提供能够在保持其他部分完好无损的同时对一个分子的特定部位进行修饰的新反应，以及合成生物分子的新方法。

对于生物合成过程中所发生的分子转换，化学家们正在获得更深入的了解，并探索这些转化过程的工业规模的利用。基于对支撑着传统合成方法的分子机制的详细了解，化学家将能提供新的合成生物学方法。

4过程自动化

自动化过程将使熟练的化学家们脱离普通的、日常的工作，而让他们能够专注于创造性的新化学。

化学家正在更多利用机械手和自动化流程的优势进行简单的反应，使他们能从中解脱出来而专注于更复杂和创新的方法。

改进的机器人与自动化的合成方法提供了使药物发现和制造更有效的机会。富有经验和创造力的化学家们往往在本可以自动进行的简单、常规或重复性任务上花费了大量的时间。这些任务包括提纯和为化学合成与（候选药物的）化学类似物的合成制备构筑模块，而这些合成都是一些只依靠同样的或非常相似的合成方法，且所合成的化合物又都只是一些原始的化合物。改进的自动化方法将使训练有素的化学家能把时间用在探索新的合成方法，寻求进一步突破和扩展科学知识中。通过化学家与工程师合作，将可以开发在学术实验室和工业厂房都能开展常规和重复性实验室任务的新自动化方法。

许多现有的技术往往是为特定的用户和用途而定制、设计和制造的。因此，标准化是关键性挑战，并且成本很高。优化过程对新用户来说变得困难，这反过来又为其广泛采用增加了障碍。

新的机器人技术的发展，甚至可能为以一种化学家们先前所擅长的方式探索新的合成化学特别是催化打开机会。这只有在探索出通用的实现方法后才可能成功。

机器人技术的实现还需要训练有素的化学家或技术人员来操作它们。操作人员将需要有化学方面扎实的基础培训和全面的技术能力，来有效地操纵自动化工艺过程。

5 给药

化学家正在帮助开发新技术让我们更好地控制药物释放位点，同时实现随着时间推移的持续释放以保持合适的治疗浓度。

我们需要更好地理解这些过程中的化学，以便开发更有效的给药系统。药物必须通过一些障碍才能到达它们的作用位点，而许多疗法的第一步是从肠道进入血液。脑部疾病的治疗必须穿越血脑屏障才能到达其作用位点，且许多药物需要进入细胞内部才能产生预期的效果。

需要在开发新疗法的同时开发创新的给药系统。传统的药物是配方成使其保持药效稳定并最大限度地被输送到血液中。这种方法的缺点是药物随后被广泛地分散到身体各个部位，而不是瞄准需要其发挥治疗作用的特定位点。我们需要发展能把药物运送到身体特定区域然后再让其进入组织和细胞的方法。

化学家将帮助开发一整套复杂的结合了新型靶向分子、新材料和新释放机制的给药方法。对由人体的新陈代谢降解（如新兴的核酸疗法）特别敏感的治疗剂可以被放置在特殊材料，例如保护性的纳米粒子中，以使它们能够达到作用位点。当药物（如肿瘤化疗药物）对健康细胞有毒害作用时，治疗剂在其作用位点的控制释放显得尤其有用，这可以降低通常经历的毒副作用的严重性。

但是发展纳米药物也有其问题，所关心的主要问题之一是包含药物的纳米粒子在环境中的归趋。为了减少这些问题，化学家正帮助开发新的纳米颗粒，例如在体内或环境中能自然分解成无害化合物的纳米颗粒。

起到使药物在体内长期存储作用的新的植入技术，也为药物的控制释放提供了机会。下一代的植入体可以监测人体内的生理条件，它只在需要的时候释放药物。化学家们早已开始发展新植入剂，它能在心脏病即将发作的第一个生理迹象(可能是心脏的异常行为，或是血液中的特异性生物标志物的出现)出现时释放心脏病药物。

6治疗疾病的新方法

化学家正在超越传统的药物设计惯例，考察包括组织工程和人造生物制剂等的新发现的化学潜能。

中短期内小分子疗法不可或缺，并且其对许多常见疾病在今后长时间内仍然很重要。化学家们也正在开发全新的方法治疗疾病。

通过提供对干细胞的化学、信号传导和功能及其网络更加详细的了解，化学家正在帮助改善干细胞技术以使患病或受损组织再生。新型化学正被用于表面处理以促进细胞粘附、改善细胞功能、并促进功能性组织的发展。通过把干细胞纳入到三维支架，科学家们正朝在移植到患者体内前先在实验室培养基因匹配的完整器官这一长期目标努力。

化学现在正被用于合成非常大的生物分子，并将有前途的生物活性分子转化成有效的治疗药物。人们早已证明可利用化学合成来构建一小部分DNA，最终将有可能创造如合成基因组这样更大的体系。

对天然生物分子的合成、修饰和重新设计，将使人们能探测生物化学机制和开发潜在的治疗策略。在更深入地了解预期生物响应中分子间相互作用的基础上，可以设计更好的生物疗法。化学合成促使Abraxane（抗癌药物Taxol的蛋白结合形式，其注射剂配方已成功用于某些类型癌症的治疗）这一合成生物制剂的发明。结合蛋白可以协助药物对准肿瘤细胞。

7可持续制造

药物制造的新方法将提供重新使用和回收废旧产品机会，以提高性价比和资源效益，并减少医药废物进入环境的数量。

化学有巨大的机会来改善整个制药工艺过程以增加全球药品供应，但也有很多挑战需要克服。我们受到目前可用的化学合成反应（或转化）数目的限制。由于必须确保质量和纯度，制药成本较高。目前采用的制药技术意味着世界各地很多人只能得到有限的药品供应来治疗常见和罕见的疾病。许多应对这些挑战的解决方案将提高上游的药物研发和下游制造的水平。

假药尤其在发展中国家仍是一个问题。我们迫切需要改进方法来确保已注册药物产品的纯度和质量，同时检测和监控市场中危险的假冒和纯度不达标的产品。2008年，在美国，进口的受到多硫酸化硫酸软骨素（OSCS）污染的肝素造成多人死亡。肝素，在临床上作为一种血液稀释剂通常用于接受心脏手术或透析的病人。其实只要对样品进行最基本的化学分析就可以检测任何可能的杂质，并可能避免这一波及整个美国医疗系统的事件。

我们在药品生产中所使用的反应需要是更可持续、高效、灵活和可规模化的。完美的化学反应将是其效率为100％，并且不产生任何废物。任何制造过程都不可能完全有效或不产生任何废物，但是化学家将使我们能够极为接近这一目标，特别是通过开发新的催化剂。

医药和化学科学家将能够开发和利用来自植物和其他生物质的新原料，帮助减少全球对源自化石燃料的原料的依赖。化学家将是发展从生物质获取新的大量化学品的工业化生物技术方法的核心，这些化学品将取代石化原料作为制造众多消费产品如燃料、塑料和药物等的起始材料，并将使这些工艺过程通过生物合成连接起来。化学家将帮助改造现有的制造工艺，使其适应新一代的例如那些能从碳水化合物中获取的化工原料。

制造业产生的任何废物都应该是可降解的。化学家可以帮助提供对环境中制造废弃物的生物和化学降解途径的更好了解，并对其在土壤生态系统中的作用和影响作出正确评价。这一了解将需要更好地认识不同的化学官能团如何在环境中转化和降解。这又会反过来导致可最大限度地降低环境影响的改进型制造过程的发展。

我们需要更好地了解药物使用后的长期环境归趋。药物废水不仅是在药物生产过程中产生的，而且在其使用过程中也会产生。患者所使用的药在身体中代谢，所产生的代谢物排出体外，最终进入了环境。尽管药物代谢物已经被指责带来了某些环境问题，如排水沟中高浓度的内分泌干扰物，但我们对它们进入环境之后发生了什么仍知之甚少。