新型抗氧化肽的3D
摘要
由氧化应激引起的氧化损伤是诱发生物体内各组织和器官病变的主要原因之一。研究证明,心脏病、动脉硬化及糖尿病等多种疾病的形成与氧化有关。抗氧化肽(Antioxidant peptide,AOP)作为治疗和修复氧化损伤的外源性抗氧化剂,凭借分子质量小、易吸收、无毒副作用等优点,成为研究的热点和前沿。目前抗氧化肽主要来源于一些天然产物,需要经历分离、纯化、鉴定等多种步骤才能获得,涉及到大量的人力物力和时间,进展较为缓慢。此外,当前大多数抗氧化肽机理研究集中于抗氧化物质对自由基的清除效果,对于靶点和信号通路的抗氧化机制研究较少。如何较快地筛选得到高活性的抗氧化活性肽并进行活性验证以及作用机理研究成为抗氧化肽开发急需解决的问题。基于上述存在的问题,本论文以氧化应激信号通路Keap1-Nrf2为抗氧化肽的作用靶点进行3D-QSAR研究,建立了稳定可靠的抗氧化肽模型,设计出几种高活性的新型抗氧化肽,并采用体外活性实验完成验证。同时结合分子对接和分子动力学模拟技术深入探讨了抗氧化肽对Keap1-Nrf2通路的影响。在抗氧化肽开发领域,建立了一套理论与实验相结合的方法。论文的主要内容分为以下四个部分:第一部分,以抗氧化肽的TEAC活性数值为参考,建立包含54个具有色氨酸骨架的抗氧化三肽的结构和活性数据库。以Keap1为靶点蛋白,基于分子对接,运用3D-QSAR方法建立精确的CoMFA/CoMSIA模型。参考所建立模型提供的信息,设计出TEAC预测值较高的新型抗氧化三肽。第二部分,采用数据源TEAC方法和改进的TEAC法(也称“ABTS法”)对CoMFA/CoMSIA模型设计出的三种预测活性较高的抗氧化三肽GWY(Gly-Trp-Tyr),QWY(Gln-Trp-Tyr)和KWF(Lys-Trp-Phe)进行活性验证,成功筛选出抗氧化活性效果显著的三肽GWY和QWY,两种三肽的抗氧化能力均强于水溶性维生素E。该结果显示已构建的模型能够预测出活性较好的抗氧化三肽,可用于新型抗氧化肽的设计和筛选。第三部分,采用AAPH诱导的人血红细胞氧化损伤模型对已筛选出的抗氧化三肽GWY和QWY的活性进一步评价,在细胞水平上验证这两种新型抗氧化肽的有效性。实验结果发现GWY和QWY能够显著降低由氧化带来的细胞损伤,从而有效保护人血红细胞。两种肽均能使氧化损伤的人红血细胞溶血率降低、细胞膜脂质氧化得到有效抑制、抗氧化酶SOD及CAT活力显著提升,细胞内GSH含量增加。依据模型设计出的两种抗氧化肽具备较好的抗氧化活性,进一步证实了CoMFA/CoMSIA模型的稳定性和可靠性。第四部分,运用分子对接和分子动力学模拟两种方法对GWY和QWY在Keap1-Nrf2通路中可能发挥的作用进行探讨。分子对接分析发现抗氧化三肽GWY和QWY能够占据Nrf2与Keap1作用的重要位点。分子动力学模拟研究发现抗氧化三肽GWY和QWY主要以氢键作用、疏水作用及范德华力等与Keap1的关键残基稳定结合。两种方法结果均显示,抗氧化肽GWY和QWY具有与Nrf2竞争结合位点的潜力,可促进机体自身抗氧化反应系统的表达。本论文采用3D-QSAR方法,基于Keap1受体结构,建立了稳定可靠的CoMFA及CoMSIA模型,成功筛选出较高活性的抗氧化三肽,并在体外完成活性验证;同时基于通路Keap1-Nrf2,对设计出的两种活性最高的抗氧化肽开展了分子对接及分子动力学模拟以研究其活性作用机制。建立了一套新型抗氧化肽设计、活性验证和机制分析的系统研究方法,为新型抗氧化肽的设计开发提供有力的支撑。展开▼
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