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Brain Behav丨河北医科大学团队揭示度拉糖肽治疗逆转了CMS的小鼠的抑郁样行为和海马代谢组学稳态

花匠小妙招
2024-12-03 23:23

抑郁作为一种慢性和复发性情绪障碍，是一种不快乐和情绪低落的状态，通常伴随着厌恶活动、自卑、疲劳、失眠、体重减轻等。根据世界卫生组织的数据，抑郁症影响着全球超过3亿人，是导致残疾的主要原因之一，也是全球一个主要的健康负担。目前，广泛使用的药物治疗是合成化学抗抑郁药，需要数周至数月才能引起反应，有很高的副作用，甚至高剂量可能有毒。因此，迫切需要副作用更少、疗效更高的新疗法。

2024年3月6日，河北医科大学神经内科研究团队在Brain and Behavior 发表题为《Dulaglutide treatment reverses depression-like behavior and hippocampal metabolomic homeostasis in mice exposed to chronic mild stress》的研究论文，本研究证实了度拉糖肽对CMS抑郁模型小鼠的抗抑郁效果，同时鉴定了64种不同的代谢物和4个主要代谢通路与代谢病理生理过程相关。这些初步数据为了解度拉糖肽的抗抑郁效应提供了新的视角，并可能促进度拉糖肽作为潜在抗抑郁治疗策略的使用。

度拉糖肽逆转应激小鼠的抑郁样行为

接受4周CMS造模的小鼠最终表现出抑郁和焦虑的行为。

OFT：小鼠被放置在正方形旷场的中心(长40 cm×宽40 cm×高35 cm)，光照强度为20 lx。小鼠的总活动时间为5分钟，使用视频跟踪系统记录，在此期间小鼠允许自由移动。在OFT中，CMS导致在中央区停留的时间较短，但在总距离上没有差异。与CON组相比，CMS组小鼠的体重显著减轻。

FST：在黑暗和安静的环境中，小鼠被单独放置在一个直径10厘米，高35厘米的塑料桶中，其中包含大约20厘米的水(23−25◦C)，并允许小鼠游泳6分钟。人工记录漂浮时间(前2分钟)和至漂浮时间的潜伏期(最后4分钟)。漂浮的定义是除了保持头部浮出水面外，没有任何身体动作。在FST期间不动的时间更长，表明没有食欲和更多的绝望。这些结果表明CMS模型的建立是成功的。然而，度拉糖肽的干预显著减轻了抑郁样行为，这表明高Dula组小鼠在FST中的挣扎时间较长，而在TST中的不动时间较短，与CON组相似。然而，度拉糖肽并没有改善小鼠的焦虑样行为。

海马区组织样品的LC-MS/MS色谱图

作者收集了每组小鼠的海马区组织进行非靶向代谢研究，以确定CMS诱导的抑郁小鼠大脑中发生变化的代谢物，并确定度拉糖肽对抑郁小鼠的影响。在分析中，每10个样品运行一次质控样品，以验证LC-MS平台的稳定性，并记录代谢物的总离子流色谱图。下图分别显示了正模式和负模式的色谱图，表明该系统用于LC-MS是可重复性和令人满意的。随后，基于在CON、CMS+Veh和High Dula组的海马区样本中检测到的ESI+和ESI−方向的信号，进行了多变量分析。在CON组、CMS+Veh组和高Dula组中，通过PLS-DA分析观察到明显的代谢物分离。为了防止OPLS-DA模型过度拟合，进行了七次交叉验证和200个响应的排列测试。上述参数的值接近1.0，表明它们是可靠的，具有较好的预测能力。

潜在生物标志物的识别

对样品中VIP>1和P<0.05的差异代谢物也采用OPLS-DA模式进行评价。在Con和CMS+Veh组中，总共确定了20种内源性代谢物作为潜在的生物标志物，在CMS+Veh组和高Dula组中选择了46种不同的代谢物。作者基于公共数据库分析了显著改变的典型途径，重点关注以下途径：脂类代谢、氨基酸代谢、能量代谢和色氨酸代谢。路径分析的详细结果如图所示。Con组、CMS+Veh组和High Dula组的代谢产物不同，红色代表代谢物显著上调，而蓝色代表达格鲁德治疗后代谢物显著下调。

总结

综上所述，作者首次通过特定的行为学测试，证实了度拉糖肽在CMS抑郁模型中的抗抑郁作用。建立了一种基于LC-MS/MS的海马代谢组学方法，并结合多变量统计分析来探索涉及的潜在机制。在本研究中，抑郁症的潜在诊断生物标志物和度拉糖肽的抗抑郁作用与多种代谢途径密切相关，主要涉及能量代谢、氨基酸代谢和脂类代谢。这里必须补充的是，从临床角度来看，作者在这里使用的不可预测的应激诱导模型没有模拟抑郁症的类型，并且缺乏对药物副作用的估计；因此，它在非糖尿病患者中的安全性不能完全得到肯定。另一方面，代谢组分析只反映代谢紊乱的集体水平，这可能涉及各种混杂因素，并有很大的个体差异。此外，作者只测量了海马体，其他与抑郁症相关的区域没有被检查。尽管有这些局限性，已确定的代谢物仍是进一步研究的潜在靶点，ESI是一种潜在的抗抑郁治疗药物。

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