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Research progress on hypoglycemia, lipidemic regulation, and antiobesity effects of Ligustri Lucidi Fructus and its active constituents

花匠小妙招
2025-01-13 19:20

摘要: 女贞子及其提取物具有降血糖、调血脂、抗肥胖作用，其活性成分主要有齐墩果酸、熊果酸、红景天苷、酪醇、女贞子苷等单体化合物。其通过保护β细胞和刺激胰岛素表达和分泌，以及对抗胰岛素抵抗产生拟胰岛素样作用，从而刺激各种组织细胞利用葡萄糖和脂质，促进骨、骨骼肌和棕色脂肪生长，平衡体内脂质、葡萄糖和能量的代谢，产生降低血糖、调血脂、抗肥胖的药理作用。

Abstract: Ligustri Lucidi Fructus and its extracts have hypoglycemia, lipidemic regulation, and antiobesity effects. Oleanolic acid, ursolic acid, salidroside, tyrosol, and nuezhenide are major active constituents from Ligustri Lucidi Fructus. By inducing protection of pancreatic β cell, and stimulating secretion and expression of insulin, and by antagonizing insulin resistance, and imitating insulin-like action, they stimulate utilization of glucose and lipids in various tissues and cells, and improve the homeostasis of metabolism of glucose, lipids and energy, to produce the pharmacologic effects for decreasing hyperglycemia and hyperlipemia, and antiobesity.

Key words:Ligustri Lucidi Fructus oleanolic acid ursolic acid salidroside hypoglycemia lipidemic regulation antiobesity

代谢综合征是指与胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关的糖代谢、脂代谢紊乱综合征，表现为血脂异常、血糖异常、肥胖、脂肪肝、高血压、高血凝、糖尿病、动脉粥样硬化引起的心脑血管等代谢性疾病。随着经济的发展和人们生活方式的改变，代谢综合征的发病率越来越年轻化。我国代谢综合征发病率大于15%，患者超过2亿人[1]。可见防治代谢综合征药物的市场需求十分巨大，然而目前尚无毒性低、长期应用疗效稳定的抗代谢综合征药品。因此从中药里寻找防治代谢综合征新药成为一个比较热门的研究课题。

女贞子系木犀科女贞属植物女贞Lgustrum lucidum Ait.的干燥成熟果实，《中国药典》记载女贞子功效“滋补肝肾，明目乌发。用于眩晕耳鸣，腰膝酸软，须发早白，目暗不明。”最早的中药专著《神农本草经》将其归为上品，称其功效为“补中，安五脏，养精神，除百疾，久服肥健，轻身不老”。历代医家将其列为扶正补虚、抗衰老中药。现代药理研究表明女贞子及其有效成分具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节、促进毛发生长和黑色素合成[2-3]，保肝[4]，抗骨质疏松[5-6]，促进骨、肌肉、体质量生长，增强体质[7]等药理作用。女贞子促生长、增体质作用提示其对糖、脂代谢具有正性影响。本文综述女贞子粗提物及其活性成分降血糖、调血脂、抗肥胖作用的研究成果，为临床医生和新药研发人员提供更多的女贞子临床新适应症（如抗代谢综合征）的药理学研究基础资料，以期为新药研发提供思路。

1 降血糖作用1.1 女贞子煎剂、提取物

郝志奇等[8]报道分别给小鼠ig女贞子水煎剂15、30 g生药/kg，需要连续用药10 d，才能显著降低正常小鼠血糖，对抗ip肾上腺素或葡萄糖引起的血糖升高，预防和降低四氧嘧啶性糖尿病小鼠的高血糖。赵岩等[9]报道给高脂饲料+链脲霉素诱发的糖尿病模型小鼠连续21 d灌胃女贞子12%乙醇提取物（约含20%多酚类化合物）200、800 mg/kg，给药14 d开始显著降低模型动物升高的血糖和糖化血红蛋白水平，升高低下的血清胰岛素水平，也显著抑制口服葡萄糖引起的血糖升高。女贞子提取物还能显著升高模型小鼠血清低下的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶水平，降低升高的血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙二醛和尿素氮水平。试管试验显示女贞子提取物有直接清除自由基的作用，且抑制α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度（IC50）为39.5 μg/mL，抑制活性远高于阿卡波糖的832 μg/mL。刘佳等[10]报道给1日龄肉仔鸡喂饲含0.5%或1%女贞子原粉饲料21 d可显著提高仔鸡血清中的类胰岛素生长因子-I水平，提示女贞子是通过胰岛素样作用降低正常和糖尿病动物的血糖的。女贞子75%乙醇提取物并不影响猪小肠蔗糖酶活性[11]。张捷平等[12]报道女贞子多糖是α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂，可抑制糖类水解，延缓和抑制肠道吸收葡萄糖，降低餐后血糖；女贞子多糖最佳作用浓度为1 mg/mL，作用迅速，2 min抑制达到86%，且抑制作用不受外界pH值和温度的影响。

1.2 单体成分

齐墩果酸（oleanolic acid）和熊果酸（ursolic acid）是一对同分异构体，同属五环三萜酸类化合物，在女贞子中有很高的含量。已有大量实验证明齐墩果酸和熊果酸是女贞子中重要的降血糖、抗糖尿病活性成分。其降血糖机制有以下3点[13-14]：（1）抗氧化和调节免疫功能，保护胰腺β细胞，刺激胰岛素表达和分泌；（2）通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的表达和活性，促进过氧化物酶体增殖子激活型受体（PPAR）-α的表达和激活，对抗胰岛素抵抗，促进组织摄取和利用葡萄糖，改善脂代谢、糖代谢；（3）通过抑制α-葡萄糖苷酶活性，延缓肠道吸收葡萄糖。

红景天苷（对羟基苯乙醇-O-β-葡萄糖苷，salidroside）是女贞子中又一重要降血糖及抗氧化活性成分[16]。张胜昌等[17]报道给链脲霉素致糖尿病大鼠连续11周或16周ig红景天苷18、36 mg/kg，都可显著降低链脲霉素升高的血糖，升高链脲霉素降低的血清胰岛素和瘦素水平，并提高糖尿病骨质疏松大鼠的骨密度，且这些作用随着用药时间的延长而增强。张雪松[18]报道给链脲霉素致糖尿病大鼠连续12周ig红景天苷30 mg/kg，显著对抗链脲霉素升高血糖，降低糖尿病大鼠的血肌酐、尿素氮、尿蛋白水平，减轻高血糖对肾脏的损伤。红景天苷对糖尿病小鼠同样有降血糖，升高血清胰岛素水平的作用[19]，提示红景天苷有促进胰岛素分泌作用。Zheng等[20]给遗传性肥胖糖尿病db/db小鼠连续8周ig红景天苷25、50、100 mg/kg，可显著降低实验动物的血糖和血清高胰岛素水平，减轻胰岛素抵抗。可是给安静的正常小鼠连续2周ig红景天苷150 mg/kg并不降低血糖，但显著提高肝糖原和肌糖原水平，提示红景天苷有促进葡萄糖转化成糖原的作用。这种促进糖利用的作用在运动性疲劳实验中得到充分表现：对抗游泳2 h的疲劳小鼠血糖、肝糖原和肌糖原显著下降[21]。离体实验发现红景天苷浓度相关地促进肝细胞中的AMP活化蛋白激酶（AMPK）和磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）以及糖原合酶激酶3β（GSK3β）的磷酸化，AMPK的激活又可抑制葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）表达[20]。红景天苷质量浓度在1 μmol/L时通过上调胰岛素抵抗的肝脏HepG2细胞表达胰岛素受体底物-2的mRNA，下调葡萄糖运载体-2的mRNA表达，促进肝细胞利用葡萄糖和糖原合成[22]。姜斐等[23]测定了女贞子中8个化合物对胰岛素抵抗的HepG2细胞葡萄糖消耗（即葡萄糖利用）的影响，发现红景天苷10 μmol/L、齐墩果酸1 μmol/L、19α-羟基-3-乙酰熊果酸1 μmol/L、化合物GI3 10 μmol/L、芹菜素-6′′-O-乙酰-7-O-β-D-葡萄糖苷10 μmol/L在不含胰岛素条件下，可使胰岛素抵抗的HepG2细胞的葡萄糖消耗分别显著增加11.6%、12.08%、17.21%、10.54%、11.85%；加入生理浓度的胰岛素后上述化合物仍可使葡萄糖消耗分别增加14.26%、12.95%、13.83%、10.84%、17.41%。槲皮素（quercetin）和女贞子苷（nuezhenide）在不含胰岛素条件下不增加细胞的葡萄糖消耗，加入生理浓度胰岛素后可使细胞葡萄糖消耗显著增加15.70%、17.04%，其中槲皮素还能促进肝细胞增殖。说明前5个化合物对抗胰岛素抵抗促进葡萄糖利用是非胰岛素依赖性的，后2个化合物是胰岛素依赖性的。女贞子还含红景天苷的苷元酪醇（tyrosol），Kwon等[24]报道酪醇抑制α-葡萄糖苷酶活性的IC50为70.8 μg/mL，不抑制α-淀粉酶活性。

2 调血脂、抗肥胖作用2.1 女贞子粗粉及提取物

陈鹏等[25]给180只1日龄肉仔鸡喂饲含0.5%或1%女贞子原粉饲料6周，仔鸡的平均日增体质量和采食量均显著高于对照组，屠宰后的半净膛率分别提高3.78%和3.21%（均P < 0.05），而肉鸡腹脂率分别降低2.19%和2.92%（均P < 0.05），提示女贞子通过促进肉仔鸡的肌肉生长，不是促进脂肪生长，来提高肉鸡的体质量的。给产蛋鸡和断奶仔猪喂饲含0.5%、1%、1.5%女贞子原粉饲料8周或4周，除提高产蛋鸡产蛋率和断奶仔猪体质量生长外，可降低产蛋鸡血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平，升高高密度脂蛋白（HDL）水平，降低断奶仔猪血清三酰甘油（TG），升高HDL水平[26-27]。给泌乳奶牛每天加饲女贞子原粉150、300、450 g，共7周，能提高乳产量，降低奶牛血清TG含量，不影响其他血液生化指标[28]。孙玉文等[29]给ig胆固醇和猪油引起的高脂血症家兔每天喂饲含20 g女贞子原粉饲料，60 d后能有效降低血清TC和TG水平，并使兔主动脉斑块最厚处的厚度由模型组的（14.8±3.3）μm，显著降至（6.0±1.4）μm，冠状动脉有脂质病变的条数由（12.9±1.9）条显著降至（7.0±1.8）条，显示女贞子原粉可抗动脉粥样硬化斑块形成。他们又给42例高三酰甘油血症患者服女贞子糖浆（每100 mL含75 g女贞子生药）30 mL/次，3次/d，共4周。42例患者中22例显效（52.4%），14例有效（33.3%），血清TG浓度平均下降33%。其中12例伴高胆固醇血症患者10例显效（83.3%），2例无效，血清TC浓度平均下降42%，但对30例血清TC水平正常的患者平均仅下降3%。其中14例伴低HDL血症患者8例显效（57.1%）、4例有效（28.6%），血清HDL浓度平均升高81%，而HDL正常的患者用药后也显著升高16%。4周服药期间未见毒副作用，各项实验室检查（血、尿常规，肝功能，心电图）未见异常变化。彭悦等[30]报道30例高胆固醇血症患者服女贞子蜜丸（每丸含女贞子生药5.3 g），3次/d，共30 d，降血清TC的有效率为70.6%，血清TC浓度由治疗前的（0.279±0.033）mg降至（0.246±0.036）mg，平均降低11.8%。其中12例伴高β脂蛋白血症患者由治疗前的（0.962±0.187）mg降至（0.778±0.167）mg，平均降低19%。服药期间有10例初服时出现大便次数增多或便溏，不必停药，可自行消失。Liu等[31]最近发现给高脂饮食性肥胖小鼠连续42 d灌胃女贞子提取物300 mg/kg，可使肥胖小鼠的体质量下降23.2%，认为女贞子是通过降低高脂饲料的饲料转化率和升高的血浆代谢参数，尤其是降低TG水平，抑制高脂饮食引起的肥胖。女贞子提取物在降血糖同时也能降低高脂饲料+链脲霉素诱发的糖尿病小鼠血清TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平[9]。

2.2 单体成分

曹兰秀等[32]给大鼠预先3 d分别ig女贞子总黄酮15、45、150 mg/kg能预防腹腔注射四丁酚醛致大鼠血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）下降，TC、TG、极低密度脂蛋白、TC/HDL-C升高，对抗大鼠肝脏组织PPAR-α、脂蛋白酯酶（LPL）mRNA表达下调，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）mRNA表达上调，提示女贞子总黄酮可能是通过激活PPAR-α/LPL通路，促进脂肪细胞分化和三酰甘油降解代谢，降低血清TG，通过下调HMGCR表达抑制胆固醇合成，实现降血脂作用，但是该成分调节血脂作用无量效关系。曹兰秀等[33]又给小鼠预先3 d灌胃女贞子总黄酮75、150、300 mg/kg，重复上述实验，得到的结果与在大鼠模型中基本相同，主要不同是女贞子总黄酮在四丁酚醛致高脂血症模型小鼠中降低血清TC、TG和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用呈剂量相关。

齐墩果酸和熊果酸通过拟胰岛素样作用和促进PPAR-α表达以及调控脂肪细胞PPAR-γ表达和分化，调节脂质合成、代谢和转运的各种关键酶基因的表达，从而对抗脂肪细胞激素的炎症反应和白色脂肪形成，促进棕色脂肪和骨骼肌生长、增加机体能量消耗。齐墩果酸和熊果酸又是选择性G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5激动剂，能稳定脂质、葡萄糖和能量的体内平衡，从而产生降血脂、抗肥胖药理作用[34]。陈小松等[35-36]采用野生型和敲除TGR5基因（TGR5-/-）小鼠的高脂饮食性肥胖模型探讨齐墩果酸减肥作用的分子机制，发现齐墩果酸只有在能表达TGR5的野生型饮食性肥胖小鼠中有减肥效应：即提高肥胖小鼠胰岛素敏感性、降低血糖、减少肝脏组织脂质沉积，下调肝脏糖异生代谢酶相关基因的表达，减少体内脂质堆积，产生减肥作用。机制研究表明齐墩果酸通过激活TGR5，促进JNK磷酸化而上调微小RNA-26a表达，而微小RNA-26a能提高胰岛素敏感性、抑制糖和脂质生物合成，产生减肥作用。

给小鼠连续2周ig红景天苷150 mg/kg，可显著降低安静状态下的小鼠血清TG水平，不影响血清TC和游离脂肪酸（FFA）水平。显著降低运动疲劳时低下的血清TC、TG水平，降低升高的血清FFA水平，提示红景天苷能促进血脂的利用[21]。红景天苷也能降低糖尿病小鼠的血清TC、TG水平，抑制乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，减少脂质在外周组织蓄积，减轻肝脂肪变性，并认为是通过激活线粒体相关的AMPK/PI3K/Akt/GSK3β通路改善细胞的脂代谢、糖代谢，从而产生抗糖尿病作用[19-20]。红景天苷也能降低高脂饮食性脂肪肝模型大鼠肝脏TG、FFA含量及血清和肝脏组织铁蛋白含量，改善肝脏组织脂肪变性的病理学改变[37-38]。王树海等[39]通过离体实验显示红景天苷1 mg/L时虽然显著促进3T3-L1前脂肪细胞摄取葡萄糖，但抑制PPAR-γ和胞苷-胞苷-腺苷-腺苷-胸苷增强子结合蛋白α（C/EBP-α）的mRNA表达，阻滞3T3-L1细胞内脂质的积聚，从而抑制前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化。可是红景天苷不影响肝细胞的PPAR-γ的mRNA表达[22]。提示红景天苷在增加细胞葡萄糖利用的同时不会像降糖药罗格列酮那样引起体脂聚积而造成体质量增加，反而可能有减肥作用。

Liu等[31]发现裂环烯醚萜类化合物(8-E)-女贞子苷是女贞子中的抗肥胖活性成分：给高脂饮食性肥胖小鼠连续42 d灌胃(8-E)-女贞子苷30 mg/kg，可使肥胖小鼠体质量下降32.0%，附睾脂肪质量显著降低，并认为(8-E)-女贞子苷是通过降低高脂饲料的饲料转化率和升高的血浆代谢参数，尤其是降低TG水平，抑制高脂饮食引起的肥胖。Zhang等[40]从女贞子中找到5个能抑制三酰甘油在肝细胞中累积的新裂环烯醚萜类化合物nuzhenal C、6′-O-trans-cinnamoyl-iso-8-epikingisidic acid、ligulu-cidumosides A、B、C。Bai等[41]报道女贞子苷和化合物GI3质量浓度在100 μmol/L激活PPAR-α的子细胞系统并抑制3T3-L1脂肪细胞分化。因此除了齐墩果酸和熊果酸、红景天苷及其苷元酪醇外，女贞子中可能还有很多化学成分具有降血糖、调血脂、抗肥胖作用。

3 结语

女贞子具有降血糖、调血脂、抗肥胖作用，其活性成分很多，其中主要的有齐墩果酸、熊果酸、红景天苷、酪醇、女贞子苷等。通过保护胰腺β细胞和刺激胰岛素表达和分泌，以及对抗胰岛素抵抗产生拟胰岛素样作用，从而刺激各种组织细胞利用葡萄糖和脂质，促进骨、骨骼肌和棕色脂肪生长，平衡体内脂质、葡萄糖和能量的代谢，产生降高血糖、高血脂，抗肥胖药理作用。女贞子及其活性成分还能抑制α-葡萄糖苷酶活性，延缓肠道吸收葡萄糖。

高血糖、高血脂是机体遭受全身性氧化应激的最常见原因，所以高血糖、高血脂症的并发症往往是全方位的全身疾病，可能因为个体原因，各种组织器官受损在时间上可以先后出现，在程度上可以有轻有重。女贞子及其活性成分的降高血糖、高血脂作用可以从源头上阻滞并发症的发生和发展。女贞子及其活性成分的抗氧化作用也可以直接对抗高血糖高血脂的氧化应激，阻滞各种并发症的发生和发展[2-6, 13, 15, 34-37, 42-49]。因此女贞子及其活性成分有望被开发成防治代谢综合征、糖尿病、肥胖等代谢性疾病的新药。目前只有女贞子和齐墩果酸是经过注册的药品。临床医生可将这2个药物试用于代谢性疾病，从临床应用的角度开发它们的新适应症。其中女贞子含有丰富的蛋白质、氨基酸、不饱和脂肪酸、粗纤维、矿物元素钾、钙、镁、铁和微量元素锌、硒等营养成分[50]，又有促进生长增强体质作用[5]，可能更适用于防治儿童代谢综合征。

女贞子是我国资源最为丰富的中药材，年产量达数百万吨，且大多数未被有效利用。女贞子中红景天苷及其苷元酪醇、齐墩果酸及其同分异构体熊果酸的含量都相当高，红景天苷的量一般在0.611%~0.917%[51]，酪醇的量在0.525%~0.940%[51-52]。《中国药典》2015年版规定红景天Rhodiola crenulata (Hook. F.et Thoms) H. Ohba中红景天苷的量不得少于0.50%。由于红景天的资源有限，且价格不菲，女贞子成为提取红景天苷的主要原料。女贞子中齐墩果酸的量一般在0.65%~2.18%，其中一半以上女贞子样品的齐墩果酸含量超过1%[51-53]。而宓鹤鸣等[54]报道女贞子在幼果期齐墩果酸含量最高，可达到8%，随着果实发育成长而含量逐渐下降。女贞子中熊果酸的量在0.10%~0.38%，女贞子中如果齐墩果酸含量高，则熊果酸含量往往也高[55]。女贞子也是提取齐墩果酸和熊果酸的主要原料。

笔者认为生产企业如果要将齐墩果酸、或熊果酸、或红景天苷单独开发成改善糖、脂、骨代谢新药，不如开发单味女贞子粗提物更为经济实惠，只要制定好女贞子制剂的质量标准以及合理的3个主要成分的质量配比，就有望成为抗代谢综合征、糖尿病、肥胖、骨质疏松症和促生长、增体质的保健品或者药品。