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化学药物合成工艺技术.ppt

花匠小妙招
2025-08-29 00:06

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1、哌嗪类化合物的合成讨论,组员: S1210282 朱甜 S1210284 吴婷婷 S1210285 徐莉莉 S1210286 田雪玲,目录,一、背景介绍二、部分哌嗪类化合物合成路线 1、盐酸西替利嗪的合成 2、左旋盐酸西替利嗪的合成 3、左羟丙哌嗪的合成 4、雷诺嗪的合成三、总结,背景介绍,哌嗪简介,分子式: C4H10N2 性质：哌嗪环是药物化学研究中常用的一类氮杂环化合物，弱碱性 , 较难发生亲电取代反应, 而对亲核试剂比较活泼。具有2个仲胺的双功能基，易溶于水，它的引入可有效地调节药物的理化性质、改善药物的药代动力学性质，形成多个氢键或离子键，提高药物的生物活性。哌嗪化合

2、物与传统的有机药物相比，具有更好的氮平衡对称结构。已上市的含哌嗪药物就有70多种，呈现出广泛的生物活性。,含哌嗪化合物的作用机制,含哌嗪化合物,作用于黑皮质素受体（MC4R）,作用于H1受体,作用于气管、支气管C-纤维外周,作用于产生镇痛作用的受体,作用于神经激肽受体,作用于5-HT受体,作用于多巴胺受体,作用于受体,其他,作用于H1受体,盐酸西替利嗪、左旋西替利嗪,左羟丙哌嗪,雷诺嗪、磷酸西他列汀,哌嗪类药物,抗过敏药：盐酸西替利嗪、左旋盐酸西替利嗪等,镇咳药：左羟丙哌嗪等,抗癌药：甲磺酸伊马替尼,心血管药物：雷诺嗪,抗菌药物：环丙沙星、利福平、泊沙康唑等,抗精神病类药物：癸氟奋乃静、三

3、氟拉嗪等,抗糖尿病药：磷酸西他列汀,盐酸西替利嗪,左旋盐酸西替利嗪,左羟丙哌嗪,雷诺嗪,哌嗪类药物,合成路线,盐酸西替利嗪,通用名：盐酸西替利嗪英文名：Cetirizine Hydrochloride 化学名称为： ()-2-2-4-(4-氯苯基)苯甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐其他名称：斯特林、西可韦、仙利特,是新一代的H1受体拮抗剂，最早是由比利时化学联合公司（UCB）开发，1987年首次在比利时上市，它作为长效的选择性口服强效抗变态反应药物，临床上已广泛用于治疗呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病，并可用于儿童,切割方式一：,中间体的合成,路线一,原料易得，反应条件较温和,后

4、处理比较方便,且收率较高，目前最常用的合成路线,路线二,盐酸西替利嗪的的合成,路线一：用2-氯乙氧基乙酸甲酯合成,缺点：总收率很低(约10%)，缩合产物需要用硅胶柱提纯，故一般不采用。,路线二：用2-氯乙氧基乙酸叔丁基酯合成,优点:化合物2与2-氯乙氧基乙酸叔丁基酯缩合反应最大收率可达96%；反应总收率为57% 缺点:化合物7水解酸化成盐步骤繁多、费时，结晶时需外加晶种。,路线三：用2-氯乙氧基乙腈合成,优点：收率高，本条路线的总收率为65.6%。缺点：2-氯乙氧基乙腈没有市售,制备时要用到氰化亚铜,反应后过量的氰化亚铜很难处理；反应中2-氯乙氧基乙腈要求过量；反应时间长;缩合产物需要用

5、硅胶柱分离提纯,不适合大规模生产,CH3COOH,切割方式二：,路线四：用溴乙醛缩二乙醇合成,优点：收率高；用双氧水作氧化剂既避免了环境污染，又经济实用；中间体不用硅胶柱提纯。缺点：氧化反应过程中要严格控制反应液的pH值；反应条件难以控制，操作十分复杂，费时。,路线五：用氯乙酸钠合成,优点：不用硅胶柱提纯。缺点：要用到叔丁醇钾,而叔丁醇钾具有强吸湿性和强腐蚀性,操作极不方便;反应过程中需添加氯乙酸钠5次和叔丁醇钾4次,操作极为繁琐;要求氯乙酸钠和叔丁醇钾过量1.66倍,使得成本过高,切割方式三：,CH3COOH,路线六：以苯与对氯氯化苄为原料,优点：反应步骤少，操作简便，具有较大的产

6、业生产优势。整个反应，以苯与对氯氯化苄为原料，进行傅克反应，溴化，加成，缩合，精制，得到目标化合物。,左旋西替利嗪,左旋西替利嗪是比利时的UCB公司开发的第三代H1受体拮抗剂，于2001年2月在德国首次上市。左旋西替利嗪是西替利嗪的R型光学异构体，在临床上克服了西替利嗪嗜睡、镇静等中枢神经系统副作用，而抗组胺活性与它的混旋体相当，用于治疗呼吸系统、眼和皮肤的过敏性疾病，适用人群广泛，并可用于孕妇和儿童，因此在临床应用上受到欢迎。,中文名：左西替利嗪商品名：Xyzal,化学名：(R)-(-)-2-4-(对氯苯基苄基)-1-哌嗪基乙氧基醋酸二盐酸盐,适应症：长年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、

7、荨麻疹(上市)；哮喘(期临床),左旋西替利嗪,a,b,上述路线的手性原料不易得，且较低的反应温度，限制了其在工业上的应用,路线一,左旋西替利嗪的合成,上述合成路线需要制备格氏试剂，在工业上不宜采用，且得到的手性中间体光学纯度不高,路线二,路线三,上述合成路线用到的溴乙氧基乙酸乙酯是通过重氮乙酸乙酯和 2-溴乙醇在0.1%的辛酸铑盐催化下反应得到的，此过程相对复杂，制约了此路线的工业化应用。,线路四：用L-(+)酒石酸拆分混旋 4-氯二苯胺,优点：拆分收率 31.6%，光学纯度达到 99.9%，制得的目标产物光学纯度较高缺点：路线整体生产周期较长，且总收率较低，仅为 8.05%。如果能够缩

8、短生产周期，提高总收率，那么此路线将有很好的工业化应用前景。,路线五：,对合成路线四的优化：用经化学拆分得到的(R)-4-氯二苯胺与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合得到(R)-1-(4-氯苯基)苯甲基哌嗪，再与2-氯乙醇缩合，然后与氯乙酸钠缩合，经盐酸酸化成盐反应得到左旋盐酸西替利嗪，此条路线简化了操作，用到的试剂常见且价格较低，有很好的工业化前景。但是总收率仍然较低仅为9.96%。,左羟丙哌嗪,药理作用：左羟丙哌嗪作为一种外周镇咳药，其不仅对支气管C一纤维具有选择性抑制和支气管平滑肌的松弛作用，还可以抑制咳嗽，减低气道高反应性，松弛支气管平滑肌，在控制气道炎症和哮喘方面有一定的作用,英文名：

9、Levodroproprizine 中文名：左羟丙哌嗪 CAS： 99291-25-5,左羟丙哌嗪的合成,A,B,路线一：（用甘露醇为原料）,该反应步骤多，总收率也相对较低。,路线二：（以L-丝氨醋酸为原料）,在本路线中，第一步涉及到重氮化反应，反应条件较为苛刻，后处理复杂，光学产物产率不高，在第三步反应中，还原剂LiAlH4价格昂贵，仅适于实验室生产，工业化成本太高。另外，此合成路线反应步骤较多，路线太长,路线三：（以L-3-氯-1，2-丙二醇为原料）,本合成路线中步骤较短，更无需进行手性拆分，操作简单，原料易得，产率可达81%，适合实验室及工业化生产。,路线四：,以苯胺、环氧氯丙烷为原料制

10、得消旋体后,用拆分的方法来制备左羟丙哌嗪,原料易得,无特殊设备要求,操作简便,易于工业化生产,三废处理容易,并且收率有所提高。,雷诺嗪,英文名：Ranolazine 中文名：雷诺嗪 CAS： 95635-56-6,药物简介:雷诺嗪(Ranolazine)是治疗慢性稳定型心绞痛和心力衰竭的新型心血管药物. 它可通过酶调节作用降低心脏需氧量, 改善氧供需间的不平衡, 缓解局部心肌缺血的症状. 此外, 雷诺嗪还可通过调节机体代谢, 在减少游离脂肪酸氧化作用的同时加强葡萄糖氧化作用, 从而增加心脏氧利用率目前, 雷诺嗪已经作为美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC-AHA) 推荐的慢性稳定型心绞痛治

11、疗方案的辅助治疗药物.,雷诺嗪的合成,1,2，3,路线一：,WO 2006008753,路线二：,路线三：,路线四：,总结,在有机合成中引入哌嗪环，作为药物的增效基团，可以改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物活性。,由于取代基团、位置及连接方式的不同，哌嗪类化合物显示了多样的化学结构与广泛的药理活性，近年来，对于哌嗪类化合物报道越来越多,从本次讨论的几个哌嗪类化合物合成路线可以看出，对于哌嗪类化合物的合成，主要集中在两个方面，一是先合成胺类化合物再合成哌嗪环，二是直接用哌嗪类中间体与原料反应,哌嗪类化合物大多存在手性问题，故如何获得高产率的单一构型化合物如左旋西替利嗪、左羟丙哌嗪是关键问题。一般有手性拆分法和手性底物合成法如左旋西替利嗪合成过程中手性硫试剂的使用,含哌嗪化合物具有广泛的生物活性和较好的药代动力学性质，使之有望成为这些新作用靶点的良好配体。特别是，一些哌嗪类化合物已经成为临床候选药物，开发前景良好。随着各种受体或受体亚型作用机制的逐渐阐明、受体三维结构的逐步确证以及临床研究的不断深入，有望发掘出新的有希望的药品，为保障人类身心健康做出贡献。,谢谢,