水翁花功能成分DMC抗炎保肝作用机理研究
【摘要】： 世界卫生组织发布的首份全球肝病诊疗指南强调,超过90%的肝病是肝炎,长期被忽视或缺乏有效治疗将诱发肝硬化和肝癌。桃金娘科植物水翁[Cleistocalyx operculatus (Roxb.) Merr. et Perry]的花蕾可入药,性寒,味苦,气微香,民间常做凉茶饮用。基于本实验室前期对水翁花的研究基础,本论文针对水翁花功能成分2',4'-dihydroxy-6'-methoxy-3',5'-dimethylchalcone (DMC,2',4'-二羟基-6’-甲氧基-3’,5’-二甲基查耳酮,查耳酮类化合物),考察其抗炎保肝生物活性,筛选主要作用靶点,探究靶向作用,阐释分子信号作用机制与反馈调控机理。建立了CCl4诱导小鼠急性肝脏炎症损伤模型,初步考察DMC的抗炎保肝生物活性。研究表明,DMC能够显著降低CCl4诱导小鼠血清中谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、Y-谷氨酰转肽酶和总胆红素的含量,减少肝脏细胞坏死,降低胞间炎症浸润,呈现剂量依赖性关系,疗效优于上市药物西利马林(水飞蓟素,Silymarin)。初步发现DMC具有抗炎保肝活性。在小鼠实验的基础上,通过建立LPS诱导(24 h) Kupffer Cell(肝脏特有巨噬细胞)急性炎症损伤模型,初步考察DMC主要作用靶点。研究显示,DMC能够降低LPS诱导Kupffer Cell胞内前期炎症因子(TNF-α和IL-1β)和中期炎症因子(IL-6)的转录与胞外释放,并显著抑制后期炎症因子(HMGB-1,高迁移率族蛋白-1,核转录蛋白,目前热门研究的药物损伤性肝炎蛋白信号靶点)的转录与胞外释放,呈现时间和剂量依赖性关系,效果优于甘草酸苷(Glycyrrhizin)。初步发现HMGB-1是DMC抗炎保肝的主要作用靶点。为了阐明DMC对HMGB-1的靶向调控作用,通过计算机模拟等手段,发现DMC能够靶向结合HMGB-1 B-box,嵌合于B-box的L型结构域中,与B-box的88、89、92、93、95、96、97残基位点存在范德华力,与90、91和94残基位点形成4个较强氢键,与88、89、90、92、93、94、95、97残基位点存在疏水作用力。分子实验结果证实,DMC能够靶向抑制LPS诱导Kupffer Cell中]HMGB-1的磷酸化,并显著抑制胞内HMGB-1的转录和表达(抑制率分别为65.26%和54.30%),显著减少核内HMGB-1的核质迁移(与LPS诱导模型对照组相比较,增加核内留存量42.97%,减少核外迁移量60.87%)。表明DMC具有显著抑制HMGB-1转录、表达和迁移的作用。为了进一步阐明DMC对HMGB-1上游相关分子信号途径的影响,采用免疫学实验方法,发现DMC能够抑制LPS诱导Kupffer Cell胞内PI3K和PDKl的磷酸化,选择性抑制PKCa的磷酸化,并干扰PKC对HMGB-1的结合激活。研究表明,DMC能够调控HMGB-1上游分子信号途径PI3K-PDK1-PKCa,最终干扰PKC对HMGB-1的结合激活。为了进一步阐释DMC靶向结合HMGB-1 B-box(88-97残基)对肝脏炎症的反馈抑制作用,通过建立LPS诱导(48 h) Kupffer Cell慢性炎症损伤模型,发现DMC能够持续抑制LPS诱导Kupffer Cell胞内前期炎症因子(TNF-a、IL-1β)和中期炎症因子(IL-6、iNOS)的转录与表达。综上所述,DMC可用于预防和治疗肝炎相关疾病。
【学位授予单位】：华东理工大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
相关知识
柴胡药效成分的提取及基于抗氧化保肝作用研究
裸花紫珠抗炎作用及增强免疫功能的实验研究
黄花菜生物活性成分及功能研究进展
脱落酸制备工艺优化及其抗肝纤维化和抗衰老活性研究
维药古丽娜化学成分及其抗炎活性研究
红花中抗氧化活性成分及其作用机制
常见的有皮肤舒缓抗炎抗过敏作用的植物
顶级20种抗炎草药及其使用方法
红花中抗氧化活性成分及其作用机制的研究进展
农村此种野草，是花也是药，还能当菜吃，清热解毒还能抗炎杀菌！
网址: 水翁花功能成分DMC抗炎保肝作用机理研究 https://m.huajiangbk.com/newsview358043.html
| 上一篇: 拟南芥植物代谢组学及金银花代谢产 |
下一篇: 紫草科植物的化学成分及药理作用研 |
