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药物代谢动力学讲义

花匠小妙招
2024-11-20 14:01

第二章　药物代谢动力学

考什么？　　

一、药理学总论（一）药动学 1.药物的体内过程（1）药物的吸收及其影响因素
（2）药物分布及其影响因素
（3）药物代谢过程、代谢酶系，P450酶诱导剂和抑制剂
（4）药物排泄途径及其影响因素 2.药动学参数血药浓度-时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义

　　一、药物代谢动力学　　简称药动学或药代学，研究机体对药物的作用，药物在体内吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄及血浆药物浓度动态变化规律的科学。　　● 药物转运：药物吸收、分布和排泄，仅是药物在体内位置的迁移。　　● 药物转化：即药物代谢，是药物在体内发生化学结构的变化。　　

　　（一）药物的体内过程　　1.药物吸收及影响的因素　　吸收概念：是指药物从给药部位进入血液循环的过程—除静脉给药外，其它给药均存在吸收过程。　　吸收途径：血管外给药途径有——消化道给药、注射给药、呼吸道给药和皮肤黏膜给药。　　（1）消化道吸收：　　包括口腔吸收、胃吸收、小肠吸收、直肠吸收。其中小肠是药物吸收的主要部位（原因有3：吸收面积大、血流丰富、pH适当，既适合酸性药物的吸收，又适合碱性药物的吸收。）

　　（2）注射部位的吸收：　　① 肌内注射　　② 皮下注射—不包括静脉注射。　　③ 其他注射给药：包括动脉注射和鞘内注射（将药物注射到脊髓的蛛网膜下腔，如进行脊髓麻醉）　　（3）肺部吸收：挥发性或气体性药物通过肺上皮细胞或气管黏膜吸收。　　（4）经皮吸收：局部给药，吸收的速率和程度取决于用药的面积、药物的脂溶性及皮肤受损情况。

　　【影响吸收的因素】　　（1）药物的理化性质：弱酸性药物在胃中易吸收，而弱碱性药物在小肠中吸收。　　● 药物吸收与排泄的规律是酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄。　　（2）药物的剂型药物制剂释放速率和溶解速率影响药物的吸收。　　（3）首过（关）消除：某些药物在通过胃肠黏膜及肝脏时，部分被代谢失活，进入体循环的药量减少，称为首过消除或首关效应。　　● “首”代表第一次，“过”谁？——肝脏。　　药物第一次通过肝脏时，就给代谢了，真正进入血液循环发挥作用——管事的药少了。

　　　　● 如硝酸甘油、利多卡因、异丙肾上腺素都具有明显的首过消除。　　● 掌握受过消除的意义：首关消除明显的药物不能采取口服给药。　　（4）吸收环境主要涉及胃肠内容物、胃肠液酸碱度、胃肠蠕动和排空、血流量等。

　　2.药物分布及其影响因素　　（1）概念：药物进入血液后，随血液运至机体各组织的过程。　　（2）影响因素　　① 药物与血浆蛋白结合：药物进入血液后，与血浆蛋白结合成为结合型药物，未被结合的药物则称为游离型药物。　　血浆蛋白结合率：即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数，表示药物与血浆蛋白结合的程度。　　

　　② 机体特殊屏障　　1）血脑屏障血脑屏障是血液-脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液-脑细胞三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。　　血脑屏障的物质基础——与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，彼此重叠覆盖，连接紧密。表面又被星形胶质细胞所包围，比一般的毛细血管壁多了一层胶质细胞。　　血脑屏障是保护大脑的生理屏障。只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。　　

　　2）胎盘屏障----形同虚设！　　概念：由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的屏障。　　特点：通透性与一般生物膜无明显的差别，几乎所有药物均可通过，无屏障作用。仅快慢和程度不同。　　意义：凡对胎儿有影响的药物，孕妇应禁用或慎用。　　

　　③ 血眼屏障　　是血液与视网膜，血液与房水，血液与玻璃体屏障的总称。脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物易于通过血眼屏障。一般全身给药，在眼内难以达到有效浓度，往往采用局部滴眼和眼周给药。

　　3.药物的代谢　　药物进入机体后，发生化学结构的改变称为药物代谢或生物转化，肝脏是药物代谢的主要器官。　　（1）代谢过程　　药物代谢过程分为2个时相，　　I相：包括氧化、还原、水解，使药物分子结构中引入极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。　　Ⅱ相：为结合反应，将药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等，经共价键结合，生成极性大、易溶于水的结合物排出体外。

　　（2）肝药酶：肝脏微粒体细胞色素P450酶系——肝药酶，在药物的代谢过程中起着重要作用。　　① 酶诱导剂：能使酶活性增强的药物。如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、卡马西平、灰黄霉素和地塞米松等药物能诱导P450酶的活性，加速自身或其他药物的代谢，使药物效应减弱。　　② 酶抑制剂：能使酶活性减弱的药物。如氯霉素、别嘌醇、酮康唑、异烟肼、西咪替丁、吩噻嗪类等药物能抑制P450酶的活性，降低其他药物的代谢，使药物效应增强。　　

　　4.药物排泄：血液中的药物或代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。　　排泄的途径　　（1）肾脏排泄：——主要排泄途径。通过肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管重吸收三种方式排泄。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化或酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，加速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。

　　（2）胆汁排泄：某些药物经胆汁排入十二指肠后，部分药物可再经小肠上皮细胞重吸收，这种现象称为肝肠循环。　　意义：使药物排泄减慢，维持时间延长。　　

　　（3）乳汁排泄：乳汁pH略低于血浆，因此吗啡、阿托品等弱碱性药物可自乳汁排泄，可以影响乳婴。　　（4）肺排泄：挥发性药物的主要排泄途径。如用乙醇检测仪检测呼气中的乙醇含量，用以诊断酒后驾车的快速简便的方法。　　（5）唾液、汗液及粪便的排泄。

　　（二）药动学参数——[难点]。　　1.血药浓度-时间曲线下面积

　　给药后，血药浓度随时间而变化，以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标，得到反映血药浓度动态变化曲线，称浓度-时间曲线（c-t曲线）。　　血药浓度峰值（高值），称为峰浓度；达到峰值需要时间，称为峰时间。　　由c-t曲线和横坐标围成的面积称为曲线下面积，即AUC。其是血药浓度（c）随时间（t）变化的积分值，反映一段时间内，吸收到血中的相对累积量。　　

　　2.半衰期（t1/2）——指血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。　　t1/2反映药物消除快慢的程度及机体消除药物的能力。是临床上确定给药间隔长短的重要参数之一。一般要经过5～6 t1/2达到稳态血浓度，停药后也要经5～6 t1/2基本消除。【为什么？】

　　3.清除率（Cl） ——单位时间内，多少体积血浆中药物从体内被清除。Cl是各器官消除率的总和。

　　4.生物利用度 ——药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度，是评价药物制剂优劣的重要参数。　　分为绝对生物利用度和相对生物利用度。　　【绝对生物利用度】指吸收进入体循环的药量与给药量的分数，主要采用非血管途径给药的AUC与其静脉注射的AUC比较。（AUC——曲线下面积）。　　

　　【相对生物利用度】是指一种受试制剂与已知的参比制剂的吸收程度的比较。主要用于比较同种药物的两种制剂的吸收情况：　　

　　5.表观分布容积（Vd）——了解。　　是指体内药物按血中同样浓度分布所需要体液的总容积。其本身不代表真正的容积，只反映药物分布的广泛程度或药物与组织结合的程度，无直接的生理学意义。

　　6.稳态血药浓度（坪浓度）　　按一级动力学消除的药物，经多次给药后，血药浓度出现有规律的波动，随着给药次数的增加，血药浓度递增速率逐渐减慢，当给药量等于消除量时，血药浓度呈锯齿状波动，直到稳态浓度又称坪浓度。一般药物要经5～6个半衰期达到稳态血浓度。

　　为什么？【图示】　　